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Science深聚焦：顛覆教科書的蛋白序列
點擊次數：1546 發布時間：2012-10-20
Rohit Pappu和他的兩位同事在9月20日《科學》（Science）雜志上的一篇perspective文章中，揭示了一大類沒有遵循結構-功能范例的蛋白質。這些所謂的內在無序蛋白質無論整體或部分均不能折疊，但它們是具有功能的。
如果你打開任何一本生物學教材翻到蛋白質的部分，你將會學到蛋白質是由氨基酸序列組成，序列決定了氨基酸鏈如何折疊成一種緊密的結構，且這種折疊蛋白質的結構決定了它的功能。換句話說，序列編碼結構，功能源自結構。
近期我們與圣路易斯華盛頓大學生物系統工程學中心的主任、生物醫學工程學教授Pappu博士一起追蹤了這一的科學。
Q1.什么時候人們意識到一些蛋白違背了規則?
已經大約有20年。zui早的線索是一些蛋白質片段沒有顯示在X射線晶體學或NMR研究中，這些是研究蛋白質結構的標準方法。
到上世紀90年代，從事蛋白質與DNA互作機制研究的人們已經注意到當蛋白質與DNA相互作用時它們常常會改變形狀。在沒有DNA的情況下，所有用于蛋白質結構的標準探針返回的報告顯示蛋白質是松散的，而當蛋白質與DNA形成復合物時則具有明確定義的三維結構。
Q2.你zui初是怎樣聽說它們的?
偶然。當我2001年正準備離開約翰霍普金斯大學轉去華盛頓大學之時。我與印第安那大學醫學院的Keith Dunker進行了一次會面，他是該領域的*之一。這純屬巧合。這次是會面以尷尬的方式開始因為Keith不知道我是誰，我也從未聽說過他。我正在從事未折疊蛋白的聚合體物理學描述工作，豈料他剛剛寫了一篇80頁的關于內在無序蛋白的綜述論文。
他說：“每次你與蛋白質科學后巷中的人們談話，他們都會告訴你他們的蛋白質是非常靈活或高度動態的，這種動態對于功能極其重要。”
因此Keith做了兩件事情。他綜合了所有的信息，然后了解了這些靈活的高度無序的蛋白。與他的同事Vladimir Uversky一起，他提出了疑問是否有可能預測哪些序列是無法自主折疊的。在計算機科學家們的幫助下，教給他如何尋找高維空間中的模式，他知道了20種氨基酸中有11種傾向于是無序的。現在有大約20個無序預測因子。
因此當我聽到這個故事，我想：“好的，這要么是錯亂的，要不是將要變形的。我打賭是變形的，因為我發現他所說的是令人信服的。”
因此在華盛頓大學的頭兩年我開始大量涉獵文獻，我想我嚇壞了這里的許多人，他們不知道他們已經聘請了此人，還以為他們正在招聘。
Q3.有多少比例的蛋白質是內在無序的?
它由領域而定。因此在細菌和原核生物中這些數量相當小。它們大約占蛋白質組的5%。但是如果你轉到真核生物或多細胞生物體，那么數量可達到整個蛋白質組的30%或40%。
但是如果你問多少比例構成信號蛋白質組（忙于將信號傳給其他蛋白的蛋白質）的序列是內在無序的，那么其數量則高達60-70%。
似乎存在一種職責分工。結構蛋白參與了催化和運輸。內部無序蛋白對于信號傳導和調控是非常重要的。
Q4.為什么是無序蛋白參與了信號傳導與調控?
我認為有兩個邏輯原因。一個是因為與內在無序蛋白相關的復合物是短期存在的，另一個是因為它們通常結合多個而非一個分子。
如果一個分子除了在復合物情況下不能折疊，那么用于折疊的部分能量必定是來自分子間的相互作用。且如果這種分子取得的是能量貸款，那么形成復合物將不會是很穩定或是長期存在的。
你正將高特異性（因為只有當蛋白質識別與它形成復合物的分子時才會折疊）與低整體親和力（因為復合物不穩定）結合到一起。
這些多對一的相互作用產生是因為無序蛋白常常通過短氨基酸鏈而非大的蛋白質與蛋白質界面發揮功能。因此單一的多肽鏈能夠與多個靶標相互作用。一個模體與一個蛋白質對話，第二個模體與另一個蛋白質對話，然而通過這條鏈它們能夠彼此溝通。
這就是為什么這些分子碰巧處在網絡中心的原因。它們通過網絡傳輸信息就像機場中心的空中交通指揮塔臺一樣。由于它們大部分的功能是通過這些非常小的模體來實現，它們能夠協調在自然界大量不同的信息。你使得所有的事情在同一時間發生。
Q5.就你的觀點，對于我而言值得注意的是你強調了這些蛋白質的功能性。這個名字是不是有點令人誤解?
你說得對。隨著我們對它們的了解加深，我們認為我們本應該將無序蛋白稱作分子變阻器。對于物理學家而言，無序只是意味著熱量波動是占主導的，因此對于物理學家來說這是一個準確的描述。問題在于在生物醫學領域無序這個單詞已被為疾病。
你提到這些蛋白使出高招的一些伎倆。其中我認為很聰明的一個是調節了局部的化學環境來促進特殊反應。
這是一個非常重要的概念。如果你正在試管中做化學試驗，你想使一種反應進行，你要提高反應物的濃度：A需要碰撞B，而且經常這樣做。但這是個概率問題，因此你有可能需要大量的A分子和許多的B才能獲得一些統計學數字。
但如果A與B之間存在一條系繩，確保彼此經常相互碰撞。你或許用少數并非大量的分子就可以了。
這一寬松的系繩，實際上，提高了A環繞B的濃度，且這一系繩往往是一個無序區域。
另一件你提到的事情是隱藏的無序：這一觀點是指結構化蛋白能夠變成無序。這是一個反向倒轉。
這篇perspective文章的共同作者、圣猶他兒童研究醫院的Richard Kriwacki在這方面取得了zui明確的發現。他證實兩個結構化的區域可以組合到一起——這是整個p53腫瘤抑制裝置的一部分——它們試圖混合，它們經歷了一個解折疊轉變，暴露出了被掩藏的位點。
隱藏無序的概念是：這些結構域，通過促進彼此的無序，顯示出了隱藏的模體或位點，現在可為功能所用。
你提到了在生物醫學界無序與疾病相關。你的共同作者劍橋MRC分子生物學實驗室的M. Madan Babu已經撰寫了關于這一連接。
是的。細胞做出許多的決定。它們決定分化、死亡、再生或歸于靜息。這些決定受到調控網絡的控制。這一網絡中的整合者大部分是無序區域。
因此問題在于：這些區域中的突變將會導致不必要的細胞表型以及諸如心血管病、癌癥和神經退行性病變等疾病嗎?答案是肯定的。
但是我們正了解到的是無序區域的突變不一定會產生有害的表型因為相比結構化區域無序區域是相當不受限制的。因此這些區域也是穩固性的操控者。
Q6.它們更穩固而不會突變?
至少有一個檢測癌癥突變的研究表明如此。它表明癌癥相關的突變朝著蛋白質的結構化區域細分，但沒有向著無序區域。
Q7.你認為對于無序蛋白的新認識會導致醫學突破嗎?
也許。如果我告訴你無序蛋白處于網絡的中心，那么順理成章地用藥物靶向這一中樞就給予了你一條現成的途徑來控制細胞的決定。
*的問題是我們還不是很清楚靶向一個樞紐意味著什么。如果一種蛋白具有非常的形狀我們知道如何靶向它：這就像為一把鎖設計一片鑰匙。但如果蛋白質是無序的我們就必須知道這對于這一特殊樞紐意味著什么。我們還必須認識到任何改變這一樞紐的事物將改變一系列的下游過程、信號通路和細胞決定。
但是有許多人現在正在談論這些無序蛋白作為可用藥物控制的靶點。
連同該領域的另一位創始人Peter Tompa，你在今年夏天組織了一個關于無序蛋白的高登研究會議（Gordon Research Conference）。這是一個機會帶領該領域的科學家們探索他們不能發表的想法。共識是什么?
很明顯你知道的越多，越難獲得有序/無序的區分。存在有一個連續區。事實上，許多無序區域zui終獲得了結構，它們只是延遲采納適當背景的結構。
我們書寫Science perspective是因為我們認為這是一個適當的時間證實這一點即有可能結構化區域和無序區域之間存在進化協同作用，如果我們真的打算了解生物學如何整合信號控制過程并生成反應，這種協同作用是我們真正需要圍繞的圍繞的。