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研究揭示蛋白激酶PDK1調控Tfh細胞分化的機制
點擊次數：1037 發布時間：2021-3-17
國農業大學生物學院于舒洋研究組題為該論文以PI3K下游蛋白激酶PDK1（serine/threonine kinase 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1）條件敲除小鼠為主，結合多種基因工程小鼠模型的免疫應答分析，闡明了PDK1在TFH細胞分化過程中的功能和相關的分子機制，進一步完善了PI3K通路在Tfh細胞分化中的調控作用。
濾泡輔助性T細胞（T follicular helper cell； Tfh）是一種特殊的CD4+ T細胞亞群，它們能夠促進和維持生發中心（germinal center），并能夠促使高親和力的類別轉換抗體、長壽命漿細胞和記憶B細胞的形成。因此，Tfh細胞對于長期的體液免疫的成功產生以及對疫苗接種或感染的記憶反應至關重要。盡管已知PI3K介導的信號通路在Tfh細胞的分化過程中發揮著重要作用，但是其精細調控機制還有待進一步完善。
研究發現，無論是急性病毒感染或是蛋白免疫條件下，在T細胞中條件敲除PDK1都會導致小鼠Tfh細胞顯著減少并且生發中心反應減弱。進一步通過構建骨髓嵌合體小鼠模型揭示了PDK1對于Tfh細胞的調控是細胞內源性的影響。利用細胞過繼模型和定時定點的誘導刪除方法，研究人員發現PDK1不僅對于早期Tfh細胞的增殖和分化至關重要，也對晚期Tfh細胞的維持*。機制方面，研究人員發現PDK1調控Tfh細胞分化依賴于上游的ICOS信號。RNA-seq進一步揭示了PDK1缺失后影響Tfh細胞轉錄譜，一系列與Tfh細胞分化相關的基因均受到明顯影響。PDK1缺失后，mTORC1以及下游Hif1α和p-STAT3S727表達下降；同時，PDK1缺失也會導致p-AKTS473以及下游GSK3β活性的下降。這些因素共同導致轉錄因子TCF1表達量下調，從而進一步削弱Tfh細胞分化。進一步實驗證實過表達TCF1以及STAT3-CA（持續激活型）均能夠矯正Tfh細胞分化的缺陷。綜上研究，揭示了PDK1通過直接和間接調控依賴于mTORC1和mTORC2活性的多個T細胞激活擴展和Tfh細胞的相關基因的表達和磷酸化水平，其中對TCF1表達水平的調節是影響Tfh細胞分化的一個主要調控機制