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揭示小鼠胚胎的發(fā)育時鐘和從頭細胞極化機制
點擊次數(shù)：969 發(fā)布時間：2021-1-11
在植入前發(fā)育的過程中，頂-底細胞極性（apicobasal cell polarity）的建立是從全能性向多能性過渡的關(guān)鍵，從而誘導(dǎo)細胞向滋養(yǎng)外胚層（trophectoderm）分化。在小鼠胚胎中，這一事件被設(shè)定在8個細胞階段發(fā)生，這一時間遵循一種內(nèi)在的發(fā)育時鐘，與胚胎大小或細胞周期進展無關(guān)。盡管頂端區(qū)域（apical domain）的形成非常重要，但在小鼠和人類胚胎中，建立細胞極化和對這一事件進行時間調(diào)控的分子機制在很大程度上仍然是未知的。
在不同的哺乳動物物種中，合子基因組激活（zygotic genome activation, ZGA）在進化上保守地發(fā)生在細胞極化建立之前。因此，在一項新的研究中，來自英國劍橋大學(xué)、美國加州理工學(xué)院和中國清華大學(xué)的研究人員假設(shè)合子轉(zhuǎn)錄調(diào)控細胞極化的時間。
為了驗證這一點，這些作者使用了分析方法來改變合子轉(zhuǎn)錄本在細胞中的濃度，并評估這些變化對胚胎極化時間的影響。他們還對124種合子表達的轉(zhuǎn)錄本進行了RNA干擾（RNAi）篩選，以確定對細胞極化至關(guān)重要的合子轉(zhuǎn)錄本的分子身份。后，他們結(jié)合前沿的成像方法與生物物理建模，以解釋他們鑒定出的合子轉(zhuǎn)錄本如何調(diào)節(jié)細胞極化的從頭建立。
小鼠胚胎中細胞極性的特點是出現(xiàn)一個帽形的頂端區(qū)域。與這些作者提出的假說相一致的是，合子轉(zhuǎn)錄本的增加或減少分別加速或抑制頂端區(qū)域的形成。他們的RNAi篩選發(fā)現(xiàn)了兩種轉(zhuǎn)錄因子--轉(zhuǎn)錄因子AP-2γ（Tfap2c）和TEA結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子4（Tead4），這兩個轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)控細胞極化時間方面起著冗余的作用。
Tfap2c和Tead4蛋白都在ZGA后積累，它們的表達升高使得極性蛋白在四細胞階段過早地錨定到頂端表面。然而，這些頂端蛋白未能組裝成擴大的頂端區(qū)域，而是變得超中心化，形成膜突起。這表明，頂端區(qū)域的形成需要一個額外的條件。這些作者之前已經(jīng)描述了Rho鳥苷三磷酸酶（GTPase）信號，它調(diào)節(jié)肌動蛋白的頂端定位，并在八細胞階段左右被激活，對細胞極性的建立非常重要。
在這項新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)Rho GTPase的過早激活與Tfap2c和Tead4的表達，過早地誘導(dǎo)出完整的頂端區(qū)域，從而導(dǎo)致滋養(yǎng)外胚層轉(zhuǎn)錄因子的過早表達，并導(dǎo)致細胞極化下游的形態(tài)發(fā)生事件。
通過結(jié)合定量成像測量和數(shù)學(xué)建模，這些作者發(fā)現(xiàn)，頂端區(qū)域的形成是由兩個關(guān)鍵過程之間的動態(tài)相互作用驅(qū)動的：（i）蛋白ezrin通過肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)的合作招募和（ii）蛋白ezrin在膜上的側(cè)向移動性。在這些相互作用的實驗證據(jù)和生物物理模擬的基礎(chǔ)上，他們證實Tfap2c和Tead4控制ezrin的合作招募，而RhoA促進膜流動性。
細胞極化的時間和機制在很大程度上仍然未知。這些作者如今鑒定出小鼠胚胎中細胞極化的從頭建立所必需的分子。這些研究結(jié)果表明，ZGA在調(diào)節(jié)細胞極化的時間方面發(fā)揮了直接作用。除了鑒定出足以建立細胞極化的關(guān)鍵分子外，他們還從生物物理學(xué)角度了解了這些分子在哺乳動物胚胎中建立細胞極化的機制