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 利用基因技術(shù)實(shí)現(xiàn)鏈黑菌素類(lèi)藥物的合成

    基因組測(cè)序技術(shù)的迅猛發(fā)展為人們提供了巨大的基因資源庫(kù)，為生物合成機(jī)制的研究提供了更多的信息。以抗生素的主要產(chǎn)生菌鏈霉菌為例，單個(gè)菌株至少具有25-30種，甚至更多的次生代謝產(chǎn)物生物合成基因簇，然而基于目前實(shí)驗(yàn)室條件下，所得的化合物種類(lèi)卻少很多。這說(shuō)明，在已分離的微生物資源中，由于受到培養(yǎng)條件制約而導(dǎo)致化合物產(chǎn)生受抑，或者基因簇自身就是沉默的，需要特定的調(diào)控因子和外界環(huán)境因子的誘導(dǎo)。基因組的挖掘技術(shù)Genome mining為人們找到更多的天然產(chǎn)物提供了可能。

   上海交大林雙君研究員帶領(lǐng)研究小組首先克隆了這個(gè)潛在的抗生素基因簇，確定了其中的關(guān)鍵基因與鏈黑菌素生物合成的直接關(guān)系，并zui終定位出鏈黑菌素的生物合成是由48個(gè)獨(dú)立基因編碼的。

之后，林雙君又帶領(lǐng)課題小組綜合利用微生物遺傳學(xué)、化學(xué)及生物化學(xué)技術(shù)和手段，獲得了其中17個(gè)基因的突變菌株，從中分離鑒定了12個(gè)與鏈黑菌素生物合成相關(guān)的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，zui終合理地提出了鏈黑菌素生物的合成途徑的模型。在這一過(guò)程中，多個(gè)新穎或關(guān)鍵的酶催化反應(yīng)的分子生物學(xué)機(jī)制也被揭示。該項(xiàng)研究為抗生素藥物新穎酶催化反應(yīng)基因的挖掘，并利用合成生物學(xué)等前沿生物技術(shù)創(chuàng)造新的結(jié)構(gòu)衍生物奠定了工作基礎(chǔ)。

林雙君研究員提到，這是在基因水平實(shí)現(xiàn)鏈黑菌素的生物合成途徑的解析。化學(xué)家們也在致力于鏈黑菌素及其衍生物的合成，希望能夠找到應(yīng)用于臨床的新藥。目前，已有化學(xué)家通過(guò)化學(xué)合成的方法合成出鏈黑菌素類(lèi)似物。與化學(xué)合成的方法不同，基因工程技術(shù)的好處在于，一方面，它可以通過(guò)操作基因來(lái)優(yōu)化和改造代謝途徑，使得到的類(lèi)似物可能符合臨床應(yīng)用的要求，同時(shí)可以針對(duì)某一特定的化合物提高其產(chǎn)量，從而實(shí)現(xiàn)成本的降低，并且減少環(huán)境污染；另一方面，它可以挖掘新的生物化學(xué)反應(yīng)，對(duì)揭示自然界的生化現(xiàn)象和規(guī)律，發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的酶學(xué)反應(yīng)，具有重要的意義。

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