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廈門大學Nature子刊揭示細胞命運決定信號
2014-9-27 閱讀(204)
來自廈門大學的研究人員揭示，ATR/Chk1/Smurf1信號通路通過控制RhoB的豐度決定了DNA損傷后的細胞命運。這一重要研究發現發表在9與24日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。
廈門大學生命科學學院的王洪睿(Hong-Rui Wang)教授是這篇論文的通訊作者。主要從事細胞分子生物學、信號轉導、細胞極性與蛋白質降解方面的研究。在期刊Science, Cell, Nature Cell Biology上發表了一系列重要的研究成果。
生物體基因組時刻都暴露在體內外各種應激因素的作用下,即使非常健康的細胞其基因組DNA的完整性也持續受到威脅。DNA在細胞內外各種因素的作用下可不斷產生損傷,如體內代謝過程中產生的自由基和其它活性化合物,DNA在復制和重組過程中自發的錯誤;環境中的紫外線和離子輻射以及一些化學物質均能損傷DNA。細胞能通過周期阻滯修復DNA或者細胞凋亡對DNA損傷產生反應。細胞對DNA損傷反應的異常將導致腫瘤的發生。因此DNA損傷一直以來也是癌癥研究的一個重要方面。
在參與DNA損傷反應的細胞周期檢查點分子機制中，ATR/Chk1激酶通路和ATM/Chk2激酶通路起著重要的作用。在DNA雙鏈斷裂時，通常是ATM/Chk2通路被激活；而在DNA單鏈斷裂或者DNA烷基化等結構性損傷時，則是ATR/Chk1通路被激活。二者被活化后激活一系列的下游底物，如Cdc25、cyclin和Weel等，使得細胞周期停滯。
根據結構與功能機制的不同,泛素連接酶E3可分為HECT家族和RING-finger家族。HECT類泛素連接酶在骨穩態、腫瘤發生、病毒感染等過程中發揮重要功能。Smurf1是HECT類泛素連接酶Nedd4家族的一員，含有N端的C2結構域，中間的WW結構域，和C端的HECT結構域。近年來的研究證實Smurf1在細胞代謝和腫瘤的調控中占重要的作用（延伸閱讀：賀福初院士Nature子刊揭示癌癥新機制 ）。
在這篇新文章中研究人員報告稱，發現在DNA損傷誘導的ATR/Chk1信號下游Smurf1通過
促進腫瘤抑制因子RhoB降解，決定了細胞的凋亡速度。他們證實Smurf1靶向RhoB促使其降解控制了基礎狀態下它的豐度。紫外線或烷化劑甲磺酸甲酯(methyl methanesulphonate)可強有力地激活Chk1，導致Smurf1磷酸化促進其自我降解，因此引發RhoB累積促進了凋亡。過表達Smurf1或阻斷Chk1依賴性的Smurf1自我降解來抑制RhoB水平則可顯著抑制凋亡
新研究揭示出了DNA損傷后決定細胞命運的新ATR/Chk1/Smurf1/RhoB信號通路，并提出了由于Smurf1異常上調導致過度靶向RhoB使其降解，由此促使腫瘤形成的可能性。
