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新版GMP認證實施存在問題分析解析
新版GMP認證實施存在問題分析解析
關鍵詞
過濾器 檢漏 檢測 方法 PAO檢漏 DOP 鈉焰法 計數掃描法 油霧法 塵埃粒子計數器 氣溶膠發生器 光度計 過濾器 生物安全柜 凈化工作臺 超凈臺 潔凈采樣車 浮游細菌采樣器 采樣器 計數器 粉塵儀 潔凈度 風淋室 空氣自凈器 傳遞窗 過濾器單元 溫濕度 壓差 氣流流形檢測 煙霧發生 稱量臺 稱量罩 過濾單元 送風口 烘箱 培養箱 干燥箱 凈化工程 儀器儀表 分析儀器 實驗室 通風柜 生物柜
藥廠，潔凈室過濾器檢漏系統是由氣溶膠發生器（PAO，DOP發生器，TDA-6D/4B由蘇州市華宇凈化設備有限公司生產），氣溶膠光度計（檢漏儀ADT-2I由美國ATI公司生產）組成。
針對新修訂藥品GMP貫徹實施過程中藥品生產企業所提出的共性問題，國家局組織藥品認證管理中心以及部分GMP專家與企業代表進行了專題研究，提出了針對性的解決方法和措施，以“藥品GMP問答”形式發布,河南省藥品審評認證中心對“藥品GMP問答”進行了歸納匯總,編制了《實施新修訂藥品GMP問答》，供全省企業在實施新修訂GMP時參考。需要說明的是，“藥品GMP問答”屬于指導性意見，不屬于國家局的法規性文件。在符合法律法規的前提下，企業可以采用“藥品GMP問答”以外的其它方法和措施。
其中第1-25問答針對的是無菌藥品，但一些基本理念也可供其他藥品類別參考。
第1問：2010年修訂藥品GMP第四十六條第（一）款提出，“應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告”。無菌藥品需共線生產時，可行性評估應考慮哪些方面因素？
答：共線生產系指，在藥品生產中，有多個產品使用共用的廠房、設施、設備等情況。對某些特殊類別的產品，2010年修訂藥品GMP第四十六條已作出明確規定，即：
“（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統的進風口；
（三）生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開；
（四）生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備；
（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統，其排風應當經凈化處理。”
對其他類別的藥品，如需要共線生產，應根據產品的具體特性、工藝和預定用途等因素做具體分析。可行性評估可考慮以下因素：
（1）擬共線生產品種的特性，如：
產品類別（如：化學藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）
毒性（如：LD50、是否具有細胞毒性、治療窗窄）
活性
致敏性
溶解度
是否為活性微生物
性狀（如：顏色、氣味）
其他
（2）共線生產品種的工藝
zui終滅菌或非zui終滅菌
采用生物過程進行生產（生物安全性風險）
生產過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）
其他
（3）共線生產品種的預定用途
給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內注射等）
臨床適應癥
用藥禁忌、配伍禁忌或聯合用藥
用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）
用藥劑量
慢性病用藥或長期用藥（藥品在體內是否蓄積并產生毒性）
其他
經可行性評估確定可以共線生產的，企業應列出共線生產涉及的廠房、設施、設備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產方式、設備的清潔及其驗證、生產計劃的合理安排、部分風險高的工序采用設備或容器具等等。
第2問：附錄1“無菌藥品”第十三條的“非zui終滅菌產品的無菌生產操作示例”注（2）中的*送風環境應如何理解？對該區域如何進行環境監測？
答：*送風環境應符合如下確認要求（Qualification requirements）和環境監測要求。
（1）確認要求：
確認僅是靜態要求。靜態是指送風打開，設備處于運行狀態…，且無操作人員干預的狀態；
應檢測懸浮粒子，并符合*要求。探頭應位于過濾空氣的供應點上；
應進行煙霧試驗，不要求有單向流，但應證明對瓶子的有效保護，并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護的空間；
應有氣流速度的限度標準并說明理由。請注意，由于軋蓋的風險與產品暴露灌裝所受污染的風險有所不同，不強求“*送風”的風速與*區相同。
（2）環境監測要求：
企業應通過風險評估，規定懸浮粒子和微生物的監測要求（企業自定，無法定要求）。
不需要對該區域的懸浮粒子進行連續監測[1]。
[1]以上答案參考了PIC/S發布的《GMP ANNEX 1 REVISION 2008,INTERPRETATION OF MOST IMPORTANT CHANGES FOR THE MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS》（PI032-2-2010）相關內容。
第3問：如何確保非zui終滅菌產品密封系統的完整性？如何進行容器-密封件完整性驗證？
答：非zui終滅菌產品軋蓋前應視為處于未*密封狀態，小瓶壓塞后應盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無菌操作區/間，應采取適當措施防止產品受到污染。以西林瓶灌裝的產品為例，產品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來決定的。為了確保產品容器-密封件的完整性，企業應：
（1）選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋，組成產品的密封系統。應該認識到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產品的密封性是由西林瓶和膠塞決定的。在產品的密封系統確定以后，應進行容器-密封件的完整性驗證（具體驗證方法參見其他技術資料）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的材質、規格或供應商變更時，應進行風險評估，應重新進行容器-密封系統的驗證。
（2）企業對購入的西林瓶和膠塞應按質量標準嚴格控制，尤其要對西林瓶和膠塞的尺寸偏差以及膠塞與容器間的密合性進行檢查，保證西林瓶和膠塞的規格尺寸具有良好的匹配度，確保產品的密封性。
（3）企業還有必要在日常生產中，對產品進行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動現象，避免出現影響密封完整性的不利因素。
第4問：無菌灌裝小瓶離開無菌操作區至軋蓋前，處理小瓶的環境條件有哪些要求？
答：在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封系統尚沒zui終完成。小瓶的軋蓋可以采用經滅菌的鋁蓋以無菌操作形式完成（俗稱B+A），也可在無菌區之外以潔凈的方式完成（俗稱C+A及D+A）。對于凍干產品而言，從灌裝機到凍干機之間的產品轉移，應當在B級背景的*保護下（例如，層流車）完成，并在*送風下，轉移至軋蓋機。對于液體產品和粉末而言，從無菌加工區域轉移到軋蓋機應有*送風。所有產品的軋蓋，都應當在*送風下完成。
當軋蓋在無菌區內進行時，鋁蓋必須經過滅菌，這是附錄1“無菌藥品”第五十九條的要求。
如果采用“潔凈工藝”來軋蓋，即在C+A及D+A環境中操作，液體產品和粉針劑的連接無菌加工區域和軋蓋機的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機至軋蓋機的運輸，以及軋蓋機本身，都需要*送風。
附錄1“無菌藥品”規定軋蓋機所處潔凈室的zui低要求是D級。企業應說明選擇適當軋蓋區域潔凈度級別的理由。如果企業采用“潔凈工藝”進行軋蓋，建議生產線設置經過驗證的瓶塞錯位或缺塞探測系統。
須特別注意的是，為了避免產品在這個階段被污染，有好幾個因素（不只是一個）都很重要，如瓶塞的組合設計、限定操作人員的進入、對操作人員良好的培訓、手動干預及跟蹤措施的完整程序，以及適當的環境條件等[2]。
[2]以上答案參考了PIC/S發布的《GMP ANNEX 1 REVISION 2008,INTERPRETATION OF MOST IMPORTANT CHANGES FOR THE MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS》（PI032-2-2010）相關內容。
第5問：注射劑（zui終滅菌或非zui終滅菌）生產廠房設計或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設計？
答：原則上不推薦此種設計和操作方式，但可以遵循質量風險管理的原則，具體問題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：
產品的均一性（如何劃分批次或亞批）
產品的可追溯性（產品是否可追溯到具體的每一臺生產設備）
異常情況處理（如設備發生故障）
生產工藝驗證（包括培養基模擬灌裝試驗）的設計
無菌操作時各條生產線之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無菌操作房間的氣流流型試驗作為證據之一）
第6問：從別潔凈區往低級別區域傳輸產品的傳送帶是否禁止跨級運行？如采用傳遞孔方式將已灌封的無菌產品從灌裝間直接傳至非潔凈生產操作區，有哪些可能的風險？應如何加以控制？
答：有些企業或潔凈廠房設計人員擔心，從別潔凈區經傳遞孔通過傳送帶傳輸產品到低級別區域，因傳遞孔兩側區域的壓差較大，在低級別區域是否會產生空氣渦流并對別潔凈區造成污染？實際測試表明，渦流是隨著氣流向低級別區的方向流動，不可能倒灌入別潔凈區。
對zui終滅菌產品而言，從C級區對非潔凈生產操作區約有20帕的壓差，已軋蓋產品經傳遞孔通過傳送帶送往位于非潔凈生產操作區的滅菌區，上述壓差已經足夠防止來自非潔凈生產操作區的污染，不需要在C級區和非潔凈生產操作區之間設單獨的送風夾道，形成實際無人操作的“D級緩沖”帶。
對非zui終滅菌產品而言，如是需要經流通蒸汽熱處理的安瓿產品，從傳遞孔傳輸到非潔凈生產操作區時，由于產品已經在*區完成融封，可直接從B級區的灌封間傳出。如是*采用無菌工藝生產的西林瓶裝產品，軋蓋在*區或“*送風”環境中完成，已軋蓋的西林瓶經傳遞孔可通過傳送帶從B級區傳輸到C級區，或從C級區傳輸到非潔凈生產操作區的外包區，也可直接從B級或C級的軋蓋間傳出。
通過傳遞孔從別潔凈區往低級別區域傳輸產品的風險主要有：1）一旦壓差失控，空氣會從低級別區域倒灌到別潔凈區；2）傳送帶如果穿越不同潔凈度級別的區域，就會將污染引入別潔凈區。
對空氣倒灌的風險，企業應采取足夠有效的措施加以防范。例如：對傳遞孔兩側區域之間的壓差確定合理的控制范圍，并測試傳遞孔附近的氣流流型，通過數據和證據證明：在預定的壓差控制范圍內，傳遞孔處在動態生產過程中的氣流方向始終是從別潔凈區往低級別區域。有些企業在傳遞孔的低級別區一側還加裝*送風裝置，以加強對B級區的空氣保護。
對傳送帶可能存在的污染風險，通常可采用將傳送帶分區循環的方式予以防范，即傳送帶不穿越不同的潔凈度級別區域。如有法規要求的，還應符合相應的規定。例如，附錄1“無菌藥品”第三十六條規定，“除傳送帶本身能連續滅菌（如隧道式滅菌設備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區與低級別潔凈區之間穿越。”
圖2 傳送帶和傳遞孔照片
綜上所述，對無菌產品而言，企業可以從別潔凈區往低級別區域通過跨級運行的傳送帶經傳遞孔傳輸產品，不需要設置類似“送風夾道”的緩沖帶，企業應采取足夠有效的措施防止空氣經傳遞孔倒灌入別潔凈區，且合理設置傳送帶，以防止可能的污染風險。
第7問：無菌檢查用實驗室的環境應符合什么潔凈度級別？
答：《中國藥典》（2010年版）無菌檢查附錄中，對無菌檢查用實驗室的環境要求是1萬級背景下的100級。
企業應從風險管理的角度出發，對無菌檢查用實驗室進行合理設計，其環境要求不宜低于產品生產環境的要求，至少應符合《中國藥典》的相關要求。
第8問：對zui終滅菌的產品如何抽取無菌檢查用樣品？是否必須從每個滅菌柜抽取20個樣品并單獨進行無菌檢查？
答：附錄1“無菌藥品”第三條指出，“產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的zui終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。”因此，企業應通過對生產過程的嚴格控制來保證產品的無菌特性，而不是只依賴于無菌檢查。
附錄1“無菌藥品”第八十條規定，“無菌檢查的取樣計劃應當根據風險評估結果制定，樣品應當包括微生物污染風險zui大的產品。無菌檢查樣品的取樣至少符合以下要求：……（三）同一批產品經多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，樣品應當從各個/次滅菌設備中抽取。”
因此，同一批產品經多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，企業可根據風險評估（如滅菌工藝、滅菌方式等）的結果，確定從各個/次滅菌設備中抽樣的數量（可以少于20個樣品），但每批產品用于無菌檢查的樣品數量不得少于《中國藥典》無菌檢查附錄中規定的數量，無菌檢查按批進行即可，不必按每個滅菌柜次單獨進行。
第9問：無菌藥品生產過程中哪些因素可能導致熱原檢驗項目或內毒素檢驗項目不合格？
答：2012年7月15日以來，山東、重慶、黑龍江、江西等地多家藥品生產企業生產的無菌藥品在使用過程中出現多起寒戰、發熱等較嚴重的不良反應。經藥品檢驗所檢驗，發現上述產品熱原檢驗項目或內毒素檢驗項目不合格。無菌藥品生產過程中有很多因素可能導致產品熱原檢驗項目或內毒素檢驗項目不合格。
2010年新修訂藥品GMP中涉及此方面的一些具體條款包括：*百八十九條：在生產的每一階段，應當保護產品和物料免受微生物和其他污染；*百九十七條：（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規定的時間內完成；*百九十八條：應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。
附錄1：無菌藥品 第四十七條：無菌生產工藝的驗證應當包括培養基模擬灌裝試驗；第五十條：必要時，應當定期檢測制藥用水的細菌內毒素，保存監測結果及所采取糾偏措施的相關記錄；第五十二條：應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質量標準中應當包含微生物限度、細菌內毒素或熱源檢查項目；第六十四條：應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。
無菌藥品的熱原或內毒素檢查項目不合格，表明無菌藥品生產企業的無菌保證水平出現較嚴重問題，從上述幾家企業的原因分析來看，大多與增加批量，延長灌裝時間有關。提示生產企業必須嚴格執行工藝規程，未經充分驗證不得變更。應當積極開展自查，嚴格執行藥品GMP相關規定。
第10問：注射劑中輔料活性炭的用量，是否一定要嚴格稱量準確投入使用？例如，依工藝處方比例按100%，95%或110%投料有影響嗎？稱量時是否必須要加除塵罩除塵？因為活性炭易飛揚，操作過程雖然不難，但是房間難以清潔。
答：企業應該按工藝規程中設定的投料量進行投料，該工藝規程應依據批準的注冊工藝建立。如果企業認為按100%，95%或110%投料對產品質量沒有影響，那么企業應該提供相應的數據證明其沒有影響，并已在注冊文件中被批準。否則，應按注冊法規要求報相關部門批準或備案之后才能執行。
稱量過程中，企業應采取有效的措施控制粉塵的擴散，避免交叉污染。設置除塵罩也是控制塵埃擴散的一種控制措施。企業應關注捕塵設施的選擇，應便于操作、清潔、維護等，避免交叉污染的風險。
第11問：我公司注射劑的洗烘灌聯動線中隧道烘箱的過濾器因沒有預留驗證口，導致無法進行PAO（氣溶膠）檢測，是否有其他方法進行檢測，使隧道烘箱能符合GMP的要求？
答：藥品生產企業是過濾器的使用者，在安裝之后應進行檢漏測試。檢漏的目的是通過檢查過濾器及其與安裝框架連接部位等處的密封性，及時發現過濾器本身及安裝中存在的缺陷。
檢漏測試有多種方法，但無論哪種方法，均須使過濾器的上游形成固定濃度的氣溶膠或顆粒，然后在下游監測顆粒的濃度，以測試是否泄漏。企業可參照《空氣過濾器》（GB/T 13554-2008）的要求，進行檢漏的測試。
第12問：塵埃粒子在線監測可以使用2.83升傳感器嗎，是不是應該使用28.3升的傳感器？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第九條規定：為確認*潔凈區的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。附錄1無菌藥品第十條規定：*潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。
從實際操作需要看，此采樣量宜采用28.3升的傳感器。日常監測時，應能及時發現各種人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。建議在塵埃粒子計數器確認的基礎上，綜合考慮其采樣量的科學性與對氣流組織形式的影響。
第13問：對于疫苗生產有毒區排風排出室外時應當怎樣處理？如果在末端裝有過濾器進行過濾，對于過濾器該如何檢測？有無標準，怎樣規定更換周期？
答：企業應當根據有毒區的具體情形選擇疫苗生產有毒區排風的處理方式，可能的處理方式有：物理收集、化學處理、綜合方法等。
《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄三生物制品第二十二條規定，來自危險度為二類以上病原體操作區的空氣應當通過除菌過濾器排放，過濾器的性能應當定期檢查。企業應當首先確定所生產的疫苗毒種是屬于哪一類的病原體，若屬于*類、第二類高致病性病原體，來自病原體操作區的空氣應先通過除菌過濾器，然后再向外排放。需要注意的是，企業還應遵守衛生部、國家環保總局有關病原微生物安全性、環保方面的法規要求。
對于在空氣排放系統末端安裝空氣過濾器，企業應確保該過濾器在使用期間的完整性。應對空氣過濾器兩端的壓差進行監測并記錄，及時發現空氣過濾器泄漏、堵塞的情況，并定期進行更換。更換的周期由企業根據監測數據情況及風險控制的策略制定。
第14問：小容量注射劑生產廠房設計時，同一房間內放置兩條洗灌封聯動線同時生產同一產品，且兩條聯動線生產的產品使用同一滅菌柜滅菌，這是否與產品質量需具有可追溯性相違背？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄一無菌藥品第六十條規定了無菌藥品批次劃分的原則：“大（小）容量注射劑以同一配液罐zui終一次配制的藥液所生產的均質產品為一批；同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯”，但對分裝步驟沒有明確的要求。
企業應當科學建立劃分產品生產批次的操作規程，使生產批次的劃分能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。企業應充分考慮如此設計所帶來的可能風險，因為一旦出現產品問題，不僅整批產品可能會被調查乃至銷毀，而且調查的難度非常大。
同時，企業還應考慮到如何在生產過程中防止污染、交叉污染、混淆和差錯的問題，如：在生產操作過程中是否產生相互干擾，是否能保證生產環境達到動態潔凈度標準等。
第15問：凍干粉針、小容量注射劑生產線在設計時將洗瓶放在C級區，與配料在同一區域，是否可行？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄一無菌藥品第13條給出了非zui終滅菌產品的無菌生產操作示例，直接接觸藥品的包裝材料zui終清洗的潔凈度級別是D級。
凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設在同一區域。企業將洗瓶放在C級區，看似提高了潔凈級別，但實際會對配料、除菌過濾等工序的潔凈生產區帶來更大的微粒和微生物污染風險。并且，這種設計從實際的可操作性及運行管理的經濟性考慮也都是不妥的。
如果企業執意將洗瓶放在C級區，與配料在同一區域，則必須要充分評估洗瓶對后續工藝帶來的風險，如：微生物的污染、溫濕度的影響等，并采取相應的預防或控制措施將風險降低至可接受水平。
第16問：非zui終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級別如何劃分？它們的輔助功能間與其生產操作間的潔凈級別一定要相同嗎？如操作間是B級背景下的*，它的輔助間是B級可以嗎？
答：對于非zui終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應處于何種潔凈級別，藥品GMP附錄1第十三條給出了示例，非zui終滅菌小容量注射劑洗瓶可設在D級，灌封在B級背景下的*，可除菌過濾的藥液或產品的配制在C級，無菌配料應在B級背景下的*。無菌藥品的生產操作環境可參照該示例進行選擇。
應當注意的是，核心區域的布局應合理，盡量減少輔助功能間的設置，如必須設置輔助間，應盡量減少其對核心區域的影響。輔助間的具體潔凈級別應根據在該房間內進行的操作或所存儲物料和器具的特性確定。
第17問：我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在C級區，提高了濃配的潔凈級別，這是否可行？
答：是否可行，需要考慮濃配工序對稀配工序造成的影響是否可被接受，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，濃配過程中可能使用大量物料，有粉塵產生，可造成污染或交叉污染（活性炭的稱量、配制等）。企業應考慮能否采取相關措施，確保將粉塵污染或交叉污染的風險降低到可以接受的水平。
第18問：規范要求潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡，如果生產核心區域為*，那么從核心生產區*到非潔凈區是否至少會有40帕斯卡的壓差？如何達到？
答：是的。可由專業的設計院對空氣凈化系統進行設計，在此基礎上，通過送風量與回風量的合理配置以及不同潔凈級別的換氣次數的差異來達到這一要求。
第19問：藥品在軋蓋完成或灌裝封口完成后，其傳出通道是通過緩沖還是加裝層流送風？
答：藥品GMP對于該問題沒有明確的規定，但附錄1第五條對物料如何進入潔凈區進行了規定：“無菌藥品生產的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區，采用機械連續傳輸物料的，應當用正壓氣流保護并監測壓差。”
藥品軋蓋或灌裝封口后已為密封狀態，因此，無論其傳出通道采取何種方式，其目的都是為了避免外部對核心區域的環境造成污染。傳出通道采取通過緩沖的方式或是加裝層流送風的方式均可接受，但設計時必須要注意對核心區域環境的保護，可參照附錄1第五條的規定進行。
第20問：B級區域中送風口和回風口的位置如何設定？
答：B級的氣流組織為湍流，在設定送風口和回風口的位置時，應當避免B級區域存在氣流無法到達的死角。同時，還應考慮B級區氣流組織方式對于*區的影響。
無論如何設置，企業都必須進行廠房設施的確認，并在生產過程中進行必要的管理，確保潔凈區符合要求。
第21問：我廠凍干車間準備改造，目前正在設備調研，設備廠家建議在灌裝線上加裝動態監測的風速測定儀，是否必須要有風速測定儀才能通過新修訂藥品GMP認證？
答：根據藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第十條和第十一條規定，應對懸浮粒子和微生物進行動態監測。沒有明確要求對風速進行動態監測，企業可以根據自身的具體情況，經綜合評估后決定是否進行風速的動態監測。
第22問：規范要求在關鍵操作中對微生物進行動態監測，浮游菌是否需要在全過程進行動態監測？
答：根據藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第十一條規定，應當對微生物進行動態監測，評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。
這里強調的是對無菌生產的環境必須進行動態監測來評估微生物狀況，這個動態監測并未要求全過程進行。藥品生產質量管理規范中還規定了“動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響”。企業應對采取的監測方法和程序進行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關干預可能會對關鍵區的氣流組織產生影響。所以，在關鍵操作中對微生物進行動態監測，浮游菌不需要進行全程動態監測。
第23問：我們無菌車間要進行廠房改造，因為面積受限，工器具滅菌設備只能安裝一臺濕熱滅菌柜，無法安裝干熱滅菌柜，是否可以？
答：干熱滅菌柜的主要作用是去除工器具內表面的熱原（內毒素），僅進行濕熱滅菌只能完成滅菌，而無法進行熱原（內毒素）的去除或降低。降低熱原（內毒素）水平有化學法、稀釋法等多種方法，在無干熱滅菌柜的情況下，可以采取相應的方法和設備設施，并經過驗證或確認，證明該去除熱原（內毒素）方法和設備設施的科學合理。
第24問：我們公司的凍干粉針車間正在改造設計，設備廠商告訴我們一定要使用凍干機自動進出料系統，否則就不能通過新修訂藥品GMP認證。是否一定需要購買自動進出料系統？
答：采用設計合理性能穩定的自動化系統能夠降低生產過程中的人員干預引起的風險，但采用了自動化系統不意味著可以降低人員的無菌操作要求和意識，也不意味著采用人工操作就不符合新修訂藥品GMP要求。企業應充分評估人工操作的風險，采取相關措施，如：細化操作規程，加強無菌操作技能的培訓，提高無菌意識，并在生產過程加強監控，降低風險。
第25問：我們廠正在改造常規化學藥品小容量注射劑生產線，有人說稱量室一定要有層流裝置，是嗎？
答：藥品生產質量管理規范要求為：“第52條 制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行。第53條 產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。”
對于物料品種較多，稱量量較大且產塵較大的口服固體制劑生產車間建議采用專門設計的稱量室，稱量室的設計宜采用單向流，以達到防止粉塵擴散、避免交叉污染、保護人員的目的。對于稱量物料品種較少、稱量量較小且產塵量小的物料稱量操作，企業可采用適宜的方法達到防止粉塵擴散、避免交叉污染、保護人員的目的。
第26問：如果在向中國食品藥品檢定研究院購買法定標準品和對照品時，由于缺貨，無法買到，導致企業原輔料無法全檢，應如何處理？
答：企業應當首先考慮從法定機構購買標準品和對照品。如果由于缺貨而無法買到，應及時向國家食品藥品監管局及中檢院反映。
企業也可以使用自制工作標準品或對照品對物料進行檢驗，藥品生產質量管理規范也對標準品或對照品的管理提出了明確要求，企業如需自制工作標準品或對照品，應當建立工作標準品或對照品的質量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規程，每批工作標準品或對照品應當用法定標準品或對照品進行標化，并確定有效期，還應當通過定期標化證明工作標準品或對照品的效價或含量在有效期內保持穩定。標化的過程和結果應當有相應的記錄。
如果確實在法定機構無法購得對照品或標準品，企業可通過其他經驗證的方法對原輔料進行質量檢驗，或使用按要求管理的自制工作標準品或對照品對原輔料進行檢驗，并應及時關注國家相關部門的對照品或標準品的發布信息。企業一旦購買到法定標準品或對照品之后，應重新對前一階段所用的工作對照品或標準品進行標化，以及時糾正標準品或對照品的檢驗誤差或偏差，進而對該期間所檢驗的原輔料進行風險評價，zui終確認對產品是否造成影響。
第27問：我公司對直接接觸藥品的包裝材料（玻璃安瓿、膠塞、PVC和鋁箔）沒有能力進行全檢，現在只是要求包材生產企業隨貨同行的供應商出廠檢驗報告書，自己只檢查外觀和尺寸，是否可以？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第120條規定：與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的管理和控制要求與原輔料相同。但考慮到藥品生產企業對藥包材的檢測能力，企業應至少從三個方面控制此類包材的質量：*是對供應商審計，對供應商的生產和質量管理體系進行深入審計；第二是供應商的質量檢驗，確認供應商的質量檢驗能力；第三是科學建立公司的內控質量標準。
以上三個方面，均應基于公司對直接接觸藥品的包裝材料對產品產生質量風險的綜合評估基礎之上。例如，注射劑產品，如無法對玻璃安瓿進行全檢，則企業必須對玻璃安瓿供應商的生產安瓿的起始物料、生產過程和質量管理體系進行審計；企業還應定期委托其他有能力的單位對安瓿進行全檢，不僅確認安瓿質量，同時也確認了安瓿生產企業的檢驗能力；zui后，企業還應當根據產品的風險程度制定內控質量標準，如耐水性、折斷力等檢測。
第28問：藥品生產企業潔凈廠房空氣潔凈度環境參數的監測標準與依據是什么？《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》未明確規定潔凈室的技術標準，例如：換氣次數、溫度、濕度等，那么第三方在對潔凈室進行潔凈度級別檢測確認時應采用何種標準？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第42條規定：“廠房應當有適當的照明、溫度、濕度和通風，確保生產和儲存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響”。企業應結合產品和工藝特點確定潔凈區的溫度和濕度范圍。
關于潔凈室技術標準，我國有多個國標均有所涉及，如：《醫藥工業潔凈廠房設計規范》（GB50457-2008）、《潔凈室施工及驗收規范》（GB 50591-2010）等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國標。
ISO14644對潔凈室的技術標準也有很強參考意義，另外國家食品藥品監管局藥品認證管理中心組織編寫的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求，如換氣次數 D級動態標準：6-20次/h；C級動態標準：20-40次/h；B級動態標準：40-60次/h等。
第29問：我公司的天平、酸度計、壓力表、壓差計量具等均按照規定由法定計量檢定機構定期檢定。但一些易損的，且用量大的玻璃量具由我公司自行校準，是否被認可？
答：校準是在規定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統的示值（尤指稱量）或實物量具所代表的量值，與對應的參照標準量值之間關系的一系列活動。
藥品GMP并未強制必須由法定計量檢定機構進行校準。《藥品生產質量管理規范（2012年修訂）》第九十二條規定：應當使用計量標準器具進行校準，且所用計量標準器具應當符合國家有關規定。校準記錄應當標明所用計量標準器具的名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。如果企業具備校準的硬件設施設備、經過培訓的人員和經過驗證的方法，企業*可以進行校準工作。
應該注意的是，無論由法定機構檢定還是企業自行校準，企業都應關注校準的科學性和規范性。并且，對于某些法律法規要求的強制性檢定，企業必須按照相關的法律法規的要求進行。
第30問：我公司準備異地新建一個生產廠，稱量室應該設計在倉庫還是在生產潔凈車間內？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第五十二條規定：“制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行”。
企業稱量室的設置，在防止物料的污染和交叉污染的前提下，應可根據企業的生產流程進行設計。例如，企業由倉儲部門集中配料，則可在倉庫設置專門的稱量室；若由生產部門從倉庫領料后在生產車間稱量，則宜將專門的稱量室設置于生產車間。
第31問：激素類藥品的空氣凈化系統，其排風應當經過凈化處理，安裝中效過濾器能達到要求嗎？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》要求生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用設施（例如空氣凈化系統），并要求其排風應當經過凈化處理。其主要目的是符合安全和環境保護的要求，其次才是防止污染和交叉污染。
為防止激素類粉塵擴散至周圍環境中，企業應從產品對安全環保和人員健康保護方面的影響來確定排風的過濾器級別，并應對凈化處理的效果進行監測和評估，以滿足安全環保的要求。為了確保環保和安全，甚至有時更換過濾器時都需要采用密閉方式，如bag-in bag-out系統。值得注意的是，《醫藥工業潔凈廠房設計規范》（GB 50547-2008）9.6.3規定，青霉素類、激素類等產品生產區的排風應經過濾器過濾后排放。
第32問：在設計微生物試驗室時，考慮到我公司QC占地面積較小，陽性檢測和菌種傳代能否在同一房間內完成？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》對此沒有明確的具體要求。陽性檢測和菌種傳代二者均屬于有菌操作，建議在生物安全柜內進行。但應當注意，陽性檢測和菌種傳代的目標菌之間不應產生交叉污染，企業應當有保證防止交叉污染的措施，例如每次實驗結束后要對操作環境以及整個實驗環境進行消毒，所有與菌種有關的試驗廢棄物均應經滅菌處理后丟棄等。
第33問：藥品GMP要求配制的每一物料及其重量或體積應當由他人獨立進行復核，并有復核記錄。這是否意味著操作人員稱量或量取物料之后，復核人員必須將該物料再重復稱量或量取一次？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第116條規定：配制的每一物料及其重量或體積應當由他人獨立進行復核，并有復核記錄。
*，藥品生產的稱量和配料操作在整個工藝過程中至關重要，為了zui大限度降低這一操作過程中可能產生的污染、交叉污染、混淆和差錯等風險，要求這一操作應當由他人獨立進行復核。獨立復核的目的在于保證復核操作的可控性，而不是形式上簽個名，也不是機械地重復稱量。
復核可以通過不同方式來實現，如：經確認的稱量系統在稱量時，操作人員進行核對；或者是稱量過程中由操作人員大聲讀所稱物料的相關信息，復核人員一一進行核對等等。復核人還應有稱量數據記錄或確認記錄。復核的內容應當包括對稱量操作的復核和記錄的復核，如：物料是否正確，稱量環境是否符合要求，稱量儀器是否經校準合格并在有效期內校驗，計算是否正確，稱量記錄是否準確、完整，打印記錄的簽字確認等。采取自動化方式稱量所用的復核內容可能還會根據自動化的程度不同而有所不同。
企業在設計復核操作程序時需考慮到可操作性，而不是形式地、機械地要求。問題中所述的再量取一次，則是有一定的機械性，可操作性也不強，反而增加污染或差錯的風險。總之，企業應當結合生產設備和生產管理模式等來確定適合自身的有效的復核方式，確保所配制的每一物料及其重量（或體積）能夠避免混淆、差錯，避免污染和交叉污染。
第34問：藥品GMP要求已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放。是不是意味著一定要清洗完畢就馬上烘干？采用空調加大通風干燥方式是否符合此要求？
答：微生物在潮濕的狀態下極易繁殖，已清潔的設備在清潔、干燥條件下存放的目的就是為了降低受到微生物污染的風險。至于已清潔的生產設備是否清洗完畢后必須立即烘干，應當采用何種方式進行干燥，藥品GMP中并沒有明確的規定。
企業可以采取任何有效措施來使設備達到干燥狀態，例如，使用壓縮空氣吹干等。在大多數情況下，應在清洗完畢盡快進行干燥，不能在潮濕狀態下長時間存放，如果潮濕狀態保持的時間過長，企業應當證明此保存時間的合理性。另外，企業在干燥措施的設計過程中應當考慮經濟性和可操作性，并防止所用的干燥措施對已清潔的設備產生二次污染。
第35問：化驗室的儀器維修后是否要進行重新確認或驗證？如HPLC更換氘燈或換電路板、修理進樣器后，必須進行IQ、OQ、PQ嗎？還是重新進行校準就可以了？
答：分析用的檢驗儀器也屬于藥品GMP所要求確認的范圍，其維修后是否需要重新確認或驗證、需要確認到何種程度，需經過風險評估來確認。風險評估的出發點就是檢驗儀器維修對原有的檢驗儀器性能確認結果的影響程度。
如果維修涉及到影響儀器檢測的準確度和精密度，一般均須重新確認，甚至需要進行全面的IQOQPQ。但是，很多時候，可能僅需進行PQ，甚至還可能僅僅是進行重新校準就足夠了，這需要企業根據儀器對檢測結果的影響程度而決定。企業應針對檢驗儀器能否持續滿足標準，是否能保證檢驗結果準確性和穩定性而進行評價，zui終決定再確認的情形。
第36問：自動或電子設備的校準和檢查，在實際情況中會遇到一些不好拆裝的設備或儀器，比如由PLC控制的溫度，或由一些溫度模塊控制的，這一類可否用其它的比對法來進行校準或檢查？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》中規定了校準的定義：在規定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統的示值（尤指稱量）或實物量具所代表的量值，與對應的參照標準量值之間關系的一系列活動。
藥品GMP對校準過程中使用計量標準器具提出了要求，要求其應當進行校準，且應當符合國家有關規定。而對如何校準，是否必須采用法定的檢定規程則沒有明確規定，只是要求應當按照操作規程和校準計劃定期進行校準和檢查。
校準的目的是確保生產和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器的示值準確性。如果企業采用其他的科學比對方法能夠達到這一目的，也是允許的。一旦采取這種方式，企業應當將所采取的方法規范化，使其能有效判定或控制校準結果的有效性。
第37問：我公司準備自己對原水水質進行定期監測，但檢測指標不知道如何確定，是按照飲用水的國家標準進行檢測嗎？如果是這樣，那我們直接使用城市自來水是否就可以不進行定期檢測了？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》*百條規定：應當對制藥用水及原水的水質進行定期監測，并有相應的記錄。
對原水水質定期監測的目的是為了保證制藥工藝用水的質量。毋容置疑，企業使用的原水無論是地下水、地表水或市政供水，都應定期監測。如果是飲用水，其檢測標準可以參照飲用水的國家標準；若原水并非飲用水，則需要企業自行制定相關標準（應當在廠房設施的DQ階段建立而成，通過考察原水的質量進而指導純化水制備的設計）。
同樣原因，企業使用城市市政供水也應定期進行檢測，從而及時發現原水水質的變化而采取應對措施，能夠降低純化水的質量風險。
第38問：純化水系統和注射用水系統，用紫外線定期消毒等是否就可以了？若不行，應該用什么方法？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》要求企業應對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，而沒有強制要求消毒的方式方法。紫外線消毒效果的影響因素較多，如紫外線波長、強度、照射時間、水層厚度等，不易控制，可作為消毒的輔助手段。
純化水系統和注射用水的消毒有多重方式，例如：純化水系統可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌，注射用水可采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌等。而紫外線僅僅是輔助的方式，可以延長消毒周期，但其效果十分有限。
企業可以根據自身的設備情況以及消毒周期來確定具體的消毒和滅菌方式，并對其進行充分的驗證。但一般情況下，不建議純化水系統和注射用水系統僅僅采用紫外線定期消毒這一種方式。
第39問：我公司環境消毒所用的消毒劑更換周期目前是3個月，沒有什么數據支持。請問需要做更換周期的驗證嗎？如果需要做驗證，那么應當怎么做，從哪些角度來考慮？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第四十三條規定：“應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測，及時發現耐受菌株及污染情況。”
潔凈區消毒劑定期更換的目的是為了防止產生耐受菌株，造成某一個階段內的消毒劑消毒效果降低，可能導致潔凈區微生物污染超出可接受范圍。因此，評價消毒劑更換周期是否合理，主要應依據潔凈區環境監測結果分析。企業應當按照操作規程定期對潔凈區環境進行監測，并及時進行監測數據的趨勢分析，當微生物污染在可接受范圍內，沒有明顯的上升趨勢，則可認為現有的消毒劑更換周期是可靠的。企業應當通過趨勢分析報告或驗證的方式來對潔凈區消毒劑更換周期的可靠性進行評價。
如果新增加消毒劑需要確定更換周期時，應當進行驗證。驗證時應根據毒劑的特性、使用的目的等進行綜合考慮，例如無菌制劑企業，可通過對環境監測獲得的環境菌的相關信息來確定使用消毒劑的級別和種類，進而通過監測消毒后環境微生物情況來確認消毒效果。企業還可以通過對環境監測時所發現的微生物進行菌種鑒定、研究，進一步評價所采取消毒方式的科學性、有效性。
第40問：我公司潔凈廠房每年進行的環境大消毒是采用臭氧進行，是否需要再增設甲醛熏蒸進行交替使用？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第四十五條規定：必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平。
企業是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進行環境大消毒，應結合自身工藝類型、品種特點、物料性質等，根據消毒效果驗證和定期的環境監控數據，判斷現采用的消毒方式是否充分。如有必要，應采用熏蒸的方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染。因為甲醛熏蒸的效果要明顯強于臭氧。
選擇甲醛熏蒸，還應當關注甲醛的殘留，是否會對產品產生交叉污染，應當考慮使用后的恢復時間和殘留量。企業應當根據自身實際情況綜合評價后自行選擇是否進行交替使用。
第41問：藥品GMP要求經改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于生產。此處的重大維修是指哪些維修？是重要部件更換還是設備結構變化或其他？再確認應當做哪些內容，需要從設計確認開始，乃至IQ、OQ、PQ重新進行一遍嗎？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第八十一條規定：經改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于生產。其目的是使設備應能持續滿足標準，從而保證企業的生產運行處于持續的驗證狀態。
設備維修中哪些是重大維修，再確認需要確認到何種程度，企業均需經過風險評估來確認。風險評估的出發點就是設備的改造和維修對原有的設備性能確認結果的影響程度。例如，某些改造涉及設備結構變化，可能影響生產操作和產品質量，則需要進行設計確認，并要針對性地進行IQ、OQ、PQ，必要時還要進行相應的工藝驗證和清潔驗證；如果僅僅是對某些非關鍵性的零部件更換（相同結構和功能），則一般不需要進行DQ，但要對新安裝的部件能否達到預定的功能進行評價，根據評價結果確定是否進行相應的IQ、OQ、PQ。
總之，設備經歷改造或重大維修后的再確認的深度和和廣度，需要根據設備對產品的質量帶來的影響而決定，企業應針對設備能否持續滿足標準，是否能保證生產運行的持續驗證狀態進行評價，zui終決定再確認的情形。
第42問：我公司有些異型片或丸不適宜自動機器裝瓶，采用手工裝瓶是否允許？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第三十七條規定：“操作人員應當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面。”該要求并非強制要求必須采用自動包裝，而是考慮了操作人員裸手接觸藥品所可能產生的污染。企業應針對采用手工包裝的方式，采取各種防止污染、交叉污染、混淆和差錯的有效措施，并將污染、交叉污染、混淆和差錯的風險降低至可接受的水平。
第43問：我們公司有一老注射液車間準備進行改造，能否用一臺空調系統給不同級別區域（萬級、十萬級）送風？
答：藥品生產質量管理規范只是要求企業zui終要做到何種標準，而不是要求企業如何進行工作。如果企業有可能用一臺空調系統給不同級別區域（萬級、十萬級）送風，經驗證，能夠滿足藥品GMP標準的要求，也是允許的。
用一臺空調系統給不同級別區域（萬級、十萬級）送風，其成本往往高于兩個系統分別送風。企業應當與設計單位進行溝通，從運行的角度對該空調系統進行前期設計，關鍵是要確保相應的潔凈區域滿足工藝的要求。
第44問：制藥用水微生物污染達到警戒限度時，應當按照操作規程處理。請問，警戒限度、糾偏限度的具體數值如何確定？
答：警戒限度、糾偏限度的具體數值應考慮制藥用水的用途、制備過程以及制水用水循環系統的設計和運行方式，由企業評估后自己制訂。
警戒限度、糾偏限度的制定依據是注射用水系統的歷史運行數據，應通過統計學的方式進行制定，但不能超過藥品GMP要求的標準。
第45問：我公司為大型藥品生產集團公司的一個子公司（獨立法人），集團層面已對所有物料供應商進行了審計，我們子公司可否直接使用其審計結果和報告？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第十章第七節對供應商的評估和批準進行了詳細說明。能否直接使用集團公司的審計結果，還是要以集團公司對供應商的審計是否能夠確保子公司所生產產品的質量為標準進行判斷。例如，集團公司對供應商進行審計時是否包含了子公司產品對物料的特性要求、物料使用的反饋情況等內容。
第46問：潔凈區環境監測的準備和培養能否在生產區內中間控制區進行?
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》對中間控制區域和質量控制實驗室如何設置進行了規定：第56條 生產區內可設中間控制區域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險；第63條 質量控制實驗室通常應當與生產區分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。
由于藥品檢驗（包括中間控制）往往會使用多種試劑、試液，同時會產生實驗后的廢棄物，所以中間控制實驗室的設置，必須要考慮對藥品質量的影響。對于環境監測用培養皿的準備和培養能否在生產區內進行，zui主要的是評價其對藥品生產帶來的微生物方面的質量風險。
由于環境監測所用培養基富含營養成分，容易長菌，如在生產區內配制、準備和培養，會極大增加藥品生產過程中的微生物污染風險。因此，不建議在生產區內中間控制區進行潔凈區環境監測的準備和培養。
第47問：印刷包裝材料是否必須儲存于專庫，同時由專人進行管理？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第125條規定，印刷包裝材料應當由專人保管，并按照操作規程和需求量發放。
印刷包裝材料上標識了企業信息、產品信息等內容，如外觀發生變化將會產生許多不良影響。同時，如果保管不善，流出企業被非法利用，可能對患者造成嚴重風險，對企業的聲譽也會產生不良影響。
為了zui大限度地避免混淆和差錯，《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》對印刷包裝材料的儲存和管理提出了一些要求，如企業應采取設置專門區域妥善存放，未經批準人員不得進入；切割式標簽或其他散裝印刷包裝材料應當分別置于密閉容器內儲運等各種措施。采用專庫管理是的控制措施之一。但，是否必須專庫，企業可以在避免混淆和差錯的前提下，根據自身情況進行評估后確定。
第48問：新版藥品GMP規定：通常應當有單獨的物料取樣區。我公司生產普通口服中藥固體制劑的企業，所用輔料量很少，是否還需要設立單獨的取樣間？物料取樣區是否可以采取取樣車取樣的方式？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第62條規定，通常應當有單獨的物料取樣區。取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染。
從生產管理及防止污染、交叉污染、混淆和差錯的角度分析，通常情況下，藥品生產企業的取樣作業較為繁重，應當設立單獨的物料取樣區。如果企業防止污染和交叉污染的措施得當，風險可控，且取樣工作量較小，可以考慮在與生產要求一致的潔凈環境下進行取樣。
對產生粉塵較多的物料或大批量、多批次的物料進行取樣時，因為產生的粉塵會在取樣車放置的區域飛揚，不易控制污染和交叉污染；或者取樣件數、取樣數量、取樣器具等的管理在取樣車內也不易操作，易產生差錯。故以上幾種情況不建議使用取樣車。
第49問：中藥提取車間和制劑車間在一個建筑物內，但左右分開。如果想兩個車間的物料共用一個電梯，可以嗎？
答：兩車間共用電梯，容易產生的質量風險是物料間的污染和交叉污染。企業應對中藥提取車間和制劑車間生產的產品、所用的物料進行分析，結合電梯的使用方式來確定共用同一電梯是否會有污染、交叉污染的風險。如風險較大，且采取相應措施后仍不能將風險控制在可接受范圍內時，則不能共用；如風險較小，或采取措施后能夠將風險控制在可接受的范圍內，則可以共用。值得注意的是，如果擬采取控制或清潔等防止污染或交叉污染的措施來降低風險，需要在該措施實施后進行評價。
第50問：生產區內如何設置休息區？是否一定要進行*隔離呢？對于原料藥生產企業，原料藥的合成區內如何設計休息區？
答：藥品生產質量管理規范對于休息室的要求主要是從對生產區、倉儲區和質量控制區是否造成不良影響的角度進行了要求。從藥品GMP的角度出發，只要休息區不會影響生產區、倉儲區和質量控制區，采用何種方式設置均可行。
實際設置休息區時，企業還要考慮相關操作對于在休息區人員的影響如安全、勞動保護等因素。例如：原料藥的合成區域若為防爆區域，且按照甲類防火建筑設計，那么在該區域就不能設計休息區。原料藥生產還經常使用大量毒性有機溶劑，還應符合保證員工職業健康安全的相關法律法規。
第51問：設備所用的潤滑劑、冷卻劑是否必須采用食用級的？不與藥品直接接觸的地方是否可以不采用食品級滑潤油，如液體灌裝機的傳動部分？
答：藥品生產質量管理規范對于設備所用潤滑劑的使用提出了要求，要求不得對藥品或容器造成污染，并應當盡可能使用食用級或級別相當的潤滑劑。
除非出現不能的客觀情形，都應當使用食用級或級別相當的潤滑劑。因為潤滑劑一旦對產品產生污染，可能導致藥品的安全性受到影響。如果某些設備因一些特殊原因不能使用食用級或級別相當的潤滑劑，則需要設備具有嚴格的密封保障設施，并定期維護該設施，同時還要考慮維修時防止對潔凈區的污染。
第52問：口服固體制劑的空氣凈化系統在不生產時間停運，在生產前的一定時間前開啟，并經過驗證，該時間段可以到達自凈。該做法是否符合藥品GMP的要求？
答：藥品生產質量管理規范要求藥品生產企業應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。
企業在對系統進行設計、確認、運行、管理時需要考慮多種因素對于生產環境的影響，并不能僅從一、兩個方面考慮問題。如果企業的空氣凈化系統采取所問問題的方式，企業在進行驗證時應考慮到停運的時間、環境的溫濕度、不同季節環境中可能存在的菌種、芽孢等zui差條件，并進行充分驗證。空氣凈化系統停運后重新開啟，無額外的消毒措施，只單純依靠自凈時間控制，很多時候容易導致產品微生物污染的風險。
第53問：制劑的原輔料稱量室應如何專門設計，或者說在規范上有什么具體要求？專門的措施是指什么？是否所有物料都要在不同操作間進行？如果所用物料種類較多應如何進行設計？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第52條規定：制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行。
稱量過程，尤其是某些固體制劑稱量是一個產塵量大的過程。且在進行原輔料稱量時，一段時間內會對一個制劑產品的多個物料進行稱量，如果企業的品種多、產量大，該稱量間的使用負荷也較大，還涉及能否進行快速清潔，提高生產效率等問題。
針對這一特點，“專門設計”主要是指稱量區域如何有效地降低污染及交叉污染的措施。這些措施及帶來的操作應該是可持續、可操作的。企業應根據生產的實際情況進行設計，可采用強制氣流組織的稱量罩、相對負壓等各種設計方式，以zui大限度地降低污染和交叉污染的風險。
藥品生產質量管理規范并沒有強制要求所有物料都要在不同操作間進行。企業應對物料進行綜合分析，根據物料的特性、活性和毒性等進行評估，來確定是否需要分成不同操作間進行稱量。另外，企業在設計稱量流程時還應根據各種物料交叉污染的風險考慮規定稱量的順序及相應的清潔控制程序。
第54問：產塵操作間（如取樣、稱量、粉碎、混合等）防止粉塵擴散的措施有兩種：（1）房間空氣直排并保持相對負壓，（2）設置捕塵裝置。是否采取二者中的一種方法即可？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第五十三條規定：產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。
藥品GMP沒有明確企業必須采取什么樣的措施。企業應當綜合物料特性、工藝操作要求等多方面因素進行評價，確定采用一種還是多種措施來防止粉塵擴散、避免交叉污染。但應當注意的是無論采取何種措施，都要確保這一種或兩種措施的有效性。
第55問：中控室可以在生產區，與生產共用空調系統，那么進行內毒素、血凝效果（二者均為活性檢定）檢測是否可行？潔凈區環境監測的準備和培養能否也在生產區內的中間控制區進行？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第五十六條規定：生產區內可設中間控制區域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險。中控室進行的檢驗或測試的項目是那些諸如測試片重、裝量、pH、水分等的項目，一般不會給生產線上的產品帶來顯著影響。檢驗過程有可能對正常生產的產品產生影響，或導致污染或交叉污染的風險，因此，《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第六十三條規定：質量控制實驗室通常應當與生產區分開。
內毒素和血凝效果檢測均有可能引入陽性對照，管理不善的話，所用的陽性物質存在影響正常生產的潛在可能性；在中控區內進行環境檢測樣品的準備和培養，培養基是富營養的物質，易受污染，而培養后一般都有微生物生長，生產區域內易產生污染，因此都不建議在生產區內進行上述試驗。企業應對以上的項目進行評估，如果執意要采用所提問題中的方式，則可能需要采取額外的控制措施。
第56問：倉儲區的常溫庫是否必須對溫濕度進行連續監測？是否只對于有特殊儲存要求的物料應當連續檢測？如果倉庫只存放紙箱，是否也需要連續監測溫濕度呢？
答：溫濕度監測的目的是為了掌握物料所處的環境狀況，進而確定對物料的質量是否產生影響。
由于各企業的物料性質、所處氣候環境、倉儲區控制溫濕度的方式等各不相同，藥品生產管理規范并沒有強制要求一定要對倉庫溫濕度進行連續監測，但溫濕度的監測方式應當滿足對于倉儲區域內物料或產品的管理要求。
企業應綜合考慮物料或產品的性質、所處氣候環境、倉儲區實現溫濕度控制的方式，以及該控制方式的有效性等多個方面因素，確定是否采取連續監測的方式。
第57問：口服固體制劑的潔凈區微生物監測也需要動態進行嗎？若需要，其標準是否與D級一致？什么樣的微生物監控措施才是適當的？
答：口服固體制劑的生產一般在D級下進行，通常不需要對產品進行動態微生物監控，而應定期對微生物污染的水平進行監測和評估。D級動態微生物監控標準可以參考藥品GMP附錄1無菌藥品第11條。
微生物監控所采取的措施應與風險相適應。企業應該結合產品實際、生產管理以及人員管理等自身具體情況來確定可行的監控措施，積累必要的數據進行評估，建立能夠識別出污染的指標，zui終達到保證產品質量的目的。
第58問：如何體現計算機記錄的真實性和可靠性？在質量記錄中直接使用Word和Excel可以嗎？電子記錄可以替代紙質打印記錄嗎？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》*百六十三條規定：如使用電子數據處理系統、照相技術或其他可靠方式記錄數據資料，應當有所用系統的操作規程；記錄的準確性應當經過核對。使用電子數據處理系統的，只有經授權的人員方可輸入或更改數據，更改和刪除情況應當有記錄；應當使用密碼或其他方式來控制系統的登錄；關鍵數據輸入后，應當由他人獨立進行復核。
企業除應根據上述要求確保計算機記錄的真實性和可靠性外，另外還要滿足《中華人民共和國電子簽名法》中的相關要求。
如果在電腦中直接使用Word和Excel軟件記錄各種質量記錄，則必須制定相應的電子文件管理操作規程，未經授權的人不應進入計算機管理系統，確保記錄真實、及時，并能夠真實記錄數據的修訂歷史，確保數據的可追溯性。
記錄的格式應盡量避免直接使用Word或Excel格式。因為這些格式容易被修改且不易察覺。應將文檔格式轉換為PDF等不易修改的格式；而且，保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規程管理，確保使用的版本為現行版本。如果采用Excel的公式進行計算，應根據設置程序的復雜性和風險程度進行相應的評價和確認，并對確認后的程序進行相應的保護，以避免出現難以察覺的風險。
電子記錄可以替代紙質打印記錄，但應當滿足紙質打印記錄的相關屬性，如：不可隨意修改、能夠顯示記錄歷史、具有符合法規要求的電子簽名等，并應當有電子記錄管理的操作規程。
第59問：潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，則空氣凈化系統需要不間斷運行。但廠房不可能不間斷生產（尤其如凍干粉針劑車間），請問可否在不生產過程中設置值班風機或降低風機頻率，以保持相對正壓（但達不到10Pa）？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第32條規定：在任何運行狀態下，潔凈區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第38條規定：無菌藥品生產的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試，以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。
規范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，主要是指在生產過程的控制，是為了防止在生產過程中由于空氣流動產生的污染和交叉污染。在沒有產品生產的過程中，企業可采取如設置值班風機或降低風機頻率等保持相對正壓的措施，并進行風險評估，要有數據證明這種運行方式不會增加因潔凈區壓差改變而帶來的微粒和微生物污染的風險。但一般而言，核心關鍵區域與不同級別的壓差不應小于10Pa。
第60問：藥品GMP規定：口服液和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料zui終處理的暴露工序區域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。口服固體制劑車間生產潔凈區的走廊、清洗站、中間站等非生產功能間屬于藥品GMP規定的暴露工序嗎？
答：口服固體制劑車間生產潔凈區的走廊、清洗站、中間站應屬于輔助功能區域，盡管不屬于某個工序，但卻是整個口服固體制劑生產過程各工序相互銜接的區域。該區域是否參照無菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置，主要取決于企業在生產過程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述區域中有將容器打開進行的操作，那么上述區域應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置。
第61問：口服固體制劑潔凈要求是否必須要達到D級區的要求？如果只是參照，那在潔凈環境測試應依照何種標準？比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環境要求應當是怎樣的？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄5中藥制劑第十三條規定：中藥飲片經粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應當能夠密閉，有良好的通風、除塵等設施，人員、物料進出及生產操作應當參照潔凈區管理。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區域內生產。對于中藥材經過粉碎后用于中藥提取的，規范沒有明確，企業應結合提取工藝進行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產環境并無特殊要求。
附錄5中藥制劑第十一條規定：中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進行操作，并在線進行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產的，其操作環境可在非潔凈區；采用敞口方式生產的，其操作環境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應。因此，企業應根據提取設備的選型、生產操作的方式確定提取的環境是非潔凈區還是潔凈區。如果確定應在潔凈區生產的，則該潔凈區通常應符合D級區的要求。
第62問：口服固體制劑生產的暴露工序應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置。請問其工作服的清洗需要在D級潔凈區嗎？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》沒有強制在D級區進行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業應結合自身產品情況以及人流、更衣設計進行評價，自行決定是否將工作服放在D級潔凈區進行清洗。
第62問：固體制劑車間多品種生產時，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外，是否還需要采取別的措施，比如加穿潔凈服、設置氣鎖進行隔離等？
答：企業生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染。《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》*百九十七條列舉了數種防止污染和交叉污染的措施，采用壓差控制便是其中之一。
企業采用何種防止污染和交叉污染的措施，應首先綜合考慮所生產藥品的特性、工藝和預定用途等因素，進而確定廠房、生產設施和設備多產品共用的風險情形，再根據風險的級別進一步確定采取相應的措施將污染或交叉污染降至可接受的水平，并應定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。
第63問：某些激素類產品經過驗證后可以和其他類別產品分階段生產，指的是哪些產品，有沒有明確的分類？普通藥品的生產線是否可以分階段生產激素類產品？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第四十六條規定：“生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備”。
該規定的出發點是針對少量或微量即可能對人體健康造成較大傷害的特殊產品，如某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品，從規范角度給予了一定的要求和建議，旨在zui大限度地降低這些藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，zui終確保患者用藥安全。
某些藥品是不是激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品，是否可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備，應由企業根據該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應的嚴重程度，以及藥物理化性質（如溶解度等）、給藥途徑、吸收方式等諸多方面進行科學研究后，根據對患者可能產生的危害采取相應的控制或防護措施決定。
第64問：某公司現有“性激素類避孕藥品”生產廠房，該產品屬口服產品。現準備在該廠房中生產另一種腔道用雌激素類產品，請問是否可以將這兩種藥品在同一廠房內通過階段性生產進行生產？
答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第四十六條規定，生產性激素類避孕藥品必須使用設施和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開。
企業應首先分析此腔道用雌激素類藥品的藥理毒理作用的機理，進而分析與原有性激素避孕藥共線生產的風險。除非與現生產的性激素類避孕藥具有同種藥理作用的藥品，方可在同一廠房內采用階段式生產方式進行生產，但仍需要進行具體風險評估，并根據評估結果采取相關措施防止產生交叉污染。
第65問：相同潔凈區不同功能區域之間的壓差應當多少合適？無壓差可以嗎？
答：藥品GMP第四十八條規定：潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。
在相同級別的潔凈區內不同功能區域內進行的操作有產生交叉污染潛在風險或儲存的物料或器具有受到其他功能區域的污染的潛在風險時，應保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發生。設置相同潔凈度級別的不同功能區域的壓差時，企業應對整個區域內的壓差數值進行全面計算評估，一般可以小于不同潔凈級別的壓差。同時還應對關鍵區域的氣流組織形式進行研究，以防壓差梯度不合理或過大而產生污染或交叉污染。
第66問：規范要求操作人員應避免裸手接觸藥品，但是在口服固體制劑生產制作過程中，因原輔料每次來料有差異，制料要根據手感作適當調整，是否必須要戴手套？戴手套有時感知較差，該如何解決這種問題？
答：zui大限度地降低藥品生產過程中的污染和交叉污染是實施藥品生產質量管理規范的目的之一。避免操作人員裸手接觸藥品，就是為了減少對藥品的污染。
根據操作人員的手感來調整制粒操作，是口服固體制劑所用物料和工藝不穩定的表現，說明企業對于口服固體制劑制粒工藝和物料的研究不充分，無法合理確定工藝控制的參數和范圍，也難以通過科學的、客觀的方法來對物料和生產過程進行控制。所以，操作人員依靠手感調整制粒，不僅會造成產品的污染，還難以確保產品質量的持續穩定。
企業應建立根據歷史數據制定的相應物料或產品的內控質量標準，如：使用粒度、堆密度、緊密度、水分等指標，幫助判別物料的粒徑和流動性，以代替傳統依靠手感進行各種中間控制的方法，降低藥品被污染的風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。
第67問：規范中沒有提及“消毒劑輪換”，是否說消毒劑可以不輪換？
答：藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第四十三條規定：“應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測，及時發現耐受菌株及污染情況。”
雖然藥品生產質量管理規范沒有強制規定消毒劑必須輪換使用，但實際上對生產企業提出了更為科學的要求。企業以往通常是按照要求進行消毒劑輪換，而對消毒劑輪換使用對潔凈區消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業對環境監測數據統計分析，進而確定不少于一類的消毒劑如何使用，zui終確保消毒劑在潔凈區內的消毒有效性。
第68問：規范要求“生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開”。這里的“生產”是否包括外包裝過程（僅加包裝盒和說明書）？如果只是性激素類藥品的外包裝，是否需要獨立的空氣凈化系統，其外包裝生產車間是否必須與其它生產區嚴格分開？（注：以上外包裝僅指二級包裝，與藥品沒有直接接觸。）
答：上述要求主要是從風險角度考慮。一旦高致敏性的β-內酰胺結構類藥品、高活性的性激素類避孕藥品對其他類藥品造成污染，將使患者產生嚴重后果。
盡管通常認為外包裝前的產品已為密封狀態，但完成內包裝的產品往往外表面還殘留有藥品。因此，對于這類高致敏性、高活性的藥品，應按照藥品生產質量管理規范的要求，即生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開，除非企業能夠證明完成內包裝的產品在進入外包過程區域前已經將表面殘留的藥品*清潔。
另外，還應關注外包裝過程可能會出現的內包裝破損的處理，如果沒有好的措施，同樣會造成污染和交叉污染。
第69問：規范要求藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。那么，中藥固體車間能否生產中藥保健食品，即經過食品藥品監管機構批準的中藥類保健食品是否能委托通過藥品GMP認證的中藥類固體制劑生產企業生產？
答：藥品生產質量管理規范規定，藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。中藥固體車間能否生產中藥保健食品，企業應進行詳細的風險分析（至少應包括產品的安全性、交叉污染等方面），確定生產保健食品是否對藥品質量產生影響，是否能夠生產保健食品。
同時，鑒于保健食品的安全性一般會好于藥品，一旦與藥品共線生產，令人關注的往往是生產線上殘留的藥品對所生產保健食品的污染能否被接受。因此，中藥固體制劑車間能否受托生產中藥類保健食品，還應當符合中藥類保健食品的有關要求。
第70問：制劑曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德屬一般激素。目前采用獨立稱量區域、獨立灌裝區域，與其他非激素類產品共用配制區域（此三個操作間均為全排、不回風），也有共用品種受激素影響的驗證。請問：該品種的生產區域是不是一定要建獨立空調系統？假如不建，尚需做哪些工作方可滿足規范的要求？
答：藥品生產質量管理規范規定，企業應綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備。
企業應根據產品的特性對是否需要使用設施進行風險分析。對某些安全性較差的激素類產品，其微量殘留即可導致患者產生嚴重不良作用。因此，要非常慎重地考慮共線生產帶來的交叉污染；通常情況下應該采用獨立的空調凈化系統；特殊情況下，或者對于那些對患者產生風險程度不高的激素類產品，企業應對生產過程中的污染與交叉污染進行詳細深入的風險分析，采取特別防護措施，并驗證該防護措施確能將交叉污染的風險降低至可接受水平，zui后再通過階段性生產方式與非激素類產品共用同一生產設施和設備。
第71問：規范要求，如果廠房設施設備多品種共用，需進行評估。我公司口服固體制劑有多個品種共用設備，但無特殊品種，也需要評估嗎？
答：需要評估。藥品生產質量管理規范規定，應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。
無論何種藥品，都會對人體機能產生影響。對于不同藥品而言，其藥理活性和安全性也均不相同。因此，企業應在廠房設計階段即對產品和工藝進行風險評估，根據不同的風險采取不同措施（必要時還需要驗證所采取措施的有效性），并在投入生產后做好相應的清潔驗證，將污染和交叉污染的風險降低至可接受水平，zui大限度地保護患者的利益。
第72問：規范規定“取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致”。如何理解“與生產要求一致”，是與物料將被使用的生產環境一致還是與物料本身生產的環境一致？
答：藥品生產質量管理規范的完整要求為“第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區。取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染。”
藥品生產質量管理規范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風險。從風險角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產條件一致不會放大污染和交叉污染的風險，所以取樣區的空氣潔凈度級別應不低于所取樣物料將被使用的生產條件是可以接受的。