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靶向AMPK治療白血病

閱讀:1362      發(fā)布時間:2015-5-29
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科學家在學術期刊發(fā)表了一項新研究進展,他們發(fā)現(xiàn)通過小分子藥物激活AMPK能夠特異性殺死急性髓系白血病細胞,對于該病治療藥物開發(fā)具有重要意義。


急性髓細胞性白血病(Acute myeloid leukemiaAML)是髓系造血干/祖細胞惡性疾病,具有貧血、出血、感染和發(fā)熱、臟器浸潤、代謝異常等臨床表現(xiàn),多數(shù)病例病情急重,預后兇險,如不及時治療常可危及生命。目前,傳統(tǒng)的化療方法只對一小部分病人起作用,化療方法造成的毒副作用大大限制了其在老年病人和患有并發(fā)癥的病人中的應用。


AMPK是細胞代謝的一個主要調(diào)控因子,在不同細胞環(huán)境下可表現(xiàn)出促癌和抑癌兩種不同的活性。在該項研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)AMPK特異性激動劑GSK621能夠選擇性殺傷急性髓系白血病細胞,但不會對正常的造血祖細胞產(chǎn)生毒性。GSK621能夠直接并特異性激活AMPK,通過激活不依賴mTORC1的自噬過程誘導細胞毒性作用。同時,研究人員還發(fā)現(xiàn)AMPK的激活和mTORC1信號途徑的組成型激活在一系列AML原代樣品和細胞系中發(fā)生致死性相互作用,而在正常造血祖細胞中缺少組成型激活的mTORC1,因此單獨的AMPK激活并不會對正常細胞產(chǎn)生毒性作用。


除此之外,研究人員還對其中的分子機制進行了進一步探討,他們發(fā)現(xiàn)eIF2a/ATF4信號途徑對于AMPKmTORC1激活產(chǎn)生的致死性作用非常重要。


總的來說,這項研究發(fā)現(xiàn)通過AMPK特異性激動劑GSK621激活AMPK能夠特異性殺死AML細胞,這種毒性作用是通過AMPKAML細胞中組成型激活的mTORC1發(fā)生相互作用而實現(xiàn)的,這對于開發(fā)AML治療藥物,避免影響正常造血祖細胞功能具有重要意義。

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