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TH-302 918633-87-1

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產品型號918633-87-1

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更新時間:2025-02-05 15:15:21瀏覽次數:912次

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TH-302 918633-87-1
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TH-302  918633-87-1

TH-302
分子式:C9H16Br2N5O4P   分子量:449.04
 
產品描述
TH-302是選擇性低氧激活的前體藥物,靶向作用于實體瘤的hypoxic區域,IC50為19 nM,在缺氧條件下比在有氧條件下細胞毒性增強270倍,細胞色素P450代謝穩定。
靶點
實體瘤低氧區
         
IC50
19 nM
         
體外研究
TH-302是低氧激活的前體藥物,目前處于臨床評測階段。在含氧情況下,TH-302作用于橢圓形細胞比作用于單分子層細胞效果強很多。在有氧情況下,TH-302是非常有效的,且在肝臟微粒體中很穩定。在N2環境下,TH-302作用于人類肺癌H460細胞和人類結腸癌HT29細胞,具有高毒性。 TH-302抑制H460細胞和HT29細胞,IC90分別為0.1和0.2 μM。TH-302作用于多發性骨髓瘤具有低氧選擇性和劑量依賴性。在低氧條件下,TH-302誘導細胞周期停在G0/G1 期。通過下調cyclin D1/2/3, CDK4/6, p21cip-1, p27kip-1, 和 pRb表達來調節TH-302作用于細胞周期的影響,而CDK2表達對此沒有作用效果。在低氧條件下,TH-302作用于人類和鼠多發性骨髓瘤細胞,誘導細胞凋亡,這種作用存在劑量依賴性。通過下調抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-xL, 還有上調裂開的凋亡前體蛋白caspase-3,-8,和-9,及PARP的表達來調節TH-302激活的凋亡。與低氧環境下特殊的毒性相比,在含氧正常的環境下或者高氧環境下,TH-302 顯示低毒性。
體內研究
實驗移植第25天,TH302抑制腫瘤生長,抑制率達41% ,但是TH302和gemcitabine聯用抑制腫瘤生長,抑制率達 96%。TH-302按 6.25, 12.5, 25, 或50 mg/kg劑量腹腔注射到H460 NSCLC移植模型,每天處理一次,每周處理5次,持續2周,在第22天,腫瘤生長抑制率分別為43%, 51%, 75%,和 89%。TH-302按100 mg/kg劑量作用于血細胞,處理后3天,血細胞下降,但是在處理后7天*恢復。TH-302誘導細胞死亡,依賴于氧濃度,當作用于攜帶腫瘤的鼠在低氧濃度環境下,則毒性zui高。TH-302作用于呼吸氧氣需10% O2的動物,抑制腫瘤生長明顯低于呼吸需95% O2的動物。TH-302處理后48小時, pimonidazole陽性區明顯降低(對照組為6.3±1.2%,TH-302實驗組為1.8±1.1%)。
溶解性
可溶于DMSO
穩定性
2年 -20°C粉狀,6月-80°C溶于DMSO

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