腫瘤是嚴重威脅人類健康的高發病率和高死亡率性疾病，研究表明，平均每四個死亡病例中就有一個是腫瘤，因此，早期診斷和早期治療是防治腫瘤與降低死亡率的zui有效辦法。自1978年Herberman提出腫瘤標志物（tumormarkers，TM）的概念后，許多與腫瘤相關的生化、免疫指標不斷被發現，提供了實現腫瘤早期檢測的可能途徑。目前，隨著腫瘤分子生物學和免疫學及人類基因組計劃的進展，這個領域已成為腫瘤基礎和臨床研究的熱點。
   TM是指在惡性腫瘤的發生和增殖過程中，由腫瘤細胞的基因表達而合成分泌的，或是由機體對腫瘤發生反應而異常產生或升高的，反映腫瘤存在和生長的一類物質。TM包括蛋白質、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產物等，存在于患者的血液、體液、細胞或組織中，可用生物化學、免疫學及分子生物學等方法進行測定，對腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、療效觀察、監測復發及預后評價具有一定價值。
  一、理想的腫瘤標志物
從臨床診斷腫瘤的需求考慮，人們設想的理想TM應具有以下特性：①靈敏度高，能早期發現和早期診斷腫瘤；②特異性好，僅腫瘤患者呈陽性，能對良、惡性腫瘤進行鑒別診斷；③能對腫瘤進行定位，具有器官特異性；④與病情嚴重程度、腫瘤大小或分期有關；⑤能監測腫瘤治療效果和腫瘤的復發；⑥能預測腫瘤的預后。
  二、腫瘤標志物的臨床應用
隨著分子生物學和分子遺傳學的發展，人們逐漸認識到癌癥屬于基因性疾病，每種癌癥都有自己的分子生物學特征，這些分子標志物可應用于臨床，檢測癌細胞。現有熒光原位雜交（FISH）、多聚酶鏈反應（PCR）和酶聯免疫吸附實驗（ELISA）等高敏感度的方法，能從染色體、DNA、mRNA或蛋白水平檢測少量的癌細胞，這些方法結合細胞磁珠／流式分選（MACs／FACs）可提高檢測樣本中微小轉移性病灶，對無癥狀患者的復發作出早期診斷，提供分子分期及判斷預后。
  （一）腫瘤普查、篩選項目的應用由于大部分TM既無器官特異性、又無良好腫瘤特異性，在正常人群，特別是良性病變中也可能存在，且與惡性腫瘤在濃度水平上存在交叉，同時，一般TM在癌變初期敏感性很低（約15%~20％），因此，TM通常不適宜于大范圍無癥狀人群的普查，只有個別指標〔如甲胎蛋白（APF）和前列腺特異性抗原（PSA）〕可用于對高危人群篩查。
  （二）生物特點和疾病階段的判定大多數情況下，TM濃度與腫瘤的大小和臨床分期之間存在著一定的關聯：腫瘤越大，細胞數越多，腫瘤細胞合成和分泌TM的速度越快，血液循環中TM的濃度越高。但由于各期腫瘤的TM濃度變化范圍較寬，會有相互重疊的現象發生，因此目前還不能根據TM的濃度高低來判斷腫瘤的大小和進行臨床分期。
  （三）療效與預后的判斷臨床可通過對TM在治療前、后及隨訪中濃度變化的監測來了解腫瘤治療是否有效，并判斷預后。惡性腫瘤在治療后，TM濃度變化與療效之間有一定相關性：①治療后TM濃度降至正常參考水平以下，提示治療有效，預后良好；②濃度下降但未到正常參考水平，提示腫瘤殘留或腫瘤轉移；③濃度下降至正常參考水平，但一段時間后又重新升高，提示腫瘤復發或轉移，預后差。通常在病程監測中，TM濃度增加或降低與疾病的預后密切相關：TM的基礎水平越高，表示越可能處于癌癥晚期，預后較差；TM的基礎水平正常或僅輕微升高，預示著極有可能腫瘤不再復發、復發時間延長或存活時間長。
  （四）多項TM的聯合應用，提高檢測效率為提高TM的輔助治療價值，可進行多項TM的聯合檢測，合理選擇幾項靈敏度、特異性能互補的TM組成*組合進行聯合檢測，可提高腫瘤陽性檢出率，彌補靈敏度和特異性的不足，對每一種TM檢測能夠定期進行跟蹤觀察，這樣能去除假陽性和假陰性的存在，也是解決特異性不強的方法。
  （五）免疫定位診斷可以應用放射性核素標記的抗腫瘤單克隆抗體，注入患者體內，進行影像定位，即放射免疫顯像（RII），或在手術中，注入患者體內，以示蹤指導手術切除部位，即放射性免疫導向手術（RIGS）。若RII檢查結果陽性，在排除假陽性的可能后可確診；但結果若陰性，則不能排除腫瘤的存在，因為待測腫瘤可能不表達該放射性核素標記抗體所針對的抗原決定簇。
  （六）免疫靶向治療將放射性核素、毒素或化療藥物與抗腫瘤抗體結合，以抗體所針對的腫瘤細胞膜相關抗原、即TM為靶位，進行導向治療。其zui大的優點是治療物質與腫瘤細胞接近，對腫瘤殺傷強，對正常細胞影響較小。
  三、腫瘤標志物檢測的臨床應用原則
TM的應用價值取決于其敏感度和特異度。然而目前臨床實驗室常用的TM中，大多數的敏感性或特異性均不高，在TM檢測和臨床應用中，應對其有一個全面的了解，對優點和局限性有一個充分的認識。
  （一）高危人群篩查的應用原則應用TM對高危人群進行篩查時應遵循下列原則：（1）TM對早期發現具有較高的靈敏度；（2）測定方法的靈敏度、特異性和重復性好（如AFP和PSA）；（3）篩查費用經濟、合理；（4）對篩查中TM異常增高，但無癥狀和體征的患者，必須復查和隨訪。
  （二）腫瘤臨床診斷和病程監測的應用原則
  1、動態監測：TM測定的臨床價值在于動態觀察。每個腫瘤患者對于各種TM都有各自的基礎水平。大多數患者在患癌癥之前，各種標志物的個體正常水平是未知的，可能非常低，也可能接近參考區間上限，甚至高于上限。因此健康成人參考區間上限并無很大意義，相反每個患者TM水平的動態變化才是至關重要的，有時甚至在參考區間內的濃度變化也是有價值的。
一些非惡性疾病也可引起TM濃度升高，但大多是一時性，而惡性腫瘤引起TM濃度升高則是持續性的，因此，每隔2~3周連續測定可以排除假陽性。另外，血清TM濃度水平動態變化方向和變化幅度，對于判斷惡性腫瘤的療效與復發是非常重要的。治療有效，TM濃度呈持續性下降；TM濃度下降緩慢或不下降，提示治療無效或手術后有腫瘤組織殘留；若連續3次（每次間隔2~4周）測定值均有較大幅度升高，則預示腫瘤復發。
  2、定期檢測：應根據不同患者、不同的腫瘤制定不同時間表。一般而言，治療前應對每個患者測定TM，通過1~2次檢測確定個體基礎值。治療后2~14天內（測定時間應根據TM半衰期而定），進行第1次TM值療效檢測。在剛開始的第1~2年，應每月定期檢測，至TM濃度明顯下降后，每3個月測定1次。第3~5年，每半年檢測1次。第5~7年，每年1次。每次改變治療方案，或懷疑復發和轉移時，應及時測定TM濃度，如發現明顯增高，應在1個月后復查1次，連續2次升高，提示復發或轉移。
  3、聯合檢測：同一種腫瘤或不同類型的腫瘤可有一種或幾種TM異常，同一TM也可在不同的腫瘤中出現，因而，多指標應用可在某一范圍內尋找有效的診斷和監測TM。此外，腫瘤組織和細胞的發生、發展是復雜的多步驟過程，腫瘤常有多種TM的異常，且在其不同的發展階段或不同的腫瘤細胞類型中，TM可能還有所不同。為提高TM的輔助診斷價值，確定何種或哪幾種TM可作為治療和復發以及預后評估的監測指標，應進行TM聯合檢測。但聯合檢測指標須經科學分析、嚴格篩選。在上述前提下，合理選擇幾項靈敏度、特異性能互補的TM組成*組合，進行聯合檢測，通過臨床應用，以循證醫學觀點來評價和修改聯合檢測的TM組合。
  四、腫瘤標志物使用過程中應注意的問題
  （一）確定正常參考值及判斷結果時，實驗室提供的“正常參考值”往往與臨床所見相差甚遠。重要的是，比較被檢者在觀察期中不同時間，或經臨床治療前后有關TM水平的變化。
  （二）檢測結果必須與臨床其他檢查結果進行綜合分析。由于TM的特異性、敏感性均存在局限性，因此檢測結果不能獨立作為診斷的依據，必須與臨床患者狀況、體征檢查、X線、內窺鏡，及超聲波檢查等各種診斷手段結果綜合分析、判斷。
  （三）在腫瘤臨床診治中的作用除極少數TM（AFP、PSA）外，大都不適用于腫瘤的初篩。TM主要應用于鑒別診斷、病程分析、療效監測、復發或轉移發現、治療指導及預后判斷。
  （四）比較針對一種腫瘤的不同標志，選擇出*標志，相互補充，從而提高診斷的陽性率。在聯合應用多種TM提高敏感性的同時，還要注意其特異性的下降。因此，選擇出*組合，即敏感性高、特異性無明顯下降、組合項目zui少，可以極大地提高血清TM檢測的有效性，避免盲目性，降低檢查費用。
  （五）重視室內質控、室間質評及質量保證，加強管理，包括儀器的維護、試劑的選擇、實驗條件及流程規范。手工ELISA每次每板均應有陽、陰性對照及標準曲線的測定。雖然，迄今所知的TM還沒有任何一個敏感性與特異性均能達到100％的程度，但是，當其應用合理時，的確可為臨床提供非常有用的信息。因此，很多TM的測定在臨床常規診斷中已經成為輔助工具。血清TM*組合的研究也應在腫瘤檢驗中引起注意。
  五、常見的腫瘤標志物生物學意義
  （一）甲胎蛋白（AFP）應用于原發性肝細胞癌、卵巢胚竇癌、睪丸非精原細胞癌的檢測。AFP是原發性肝癌診斷中*的TM，我國原發性肝癌患者中60％~70％為AFP陽性。凡AFP＞500μg/L持續1個月或AFP>200μg／L持續2個月而無肝炎活動證據，排除妊娠和生殖腺內、外胚胎性腫瘤，應高度懷疑肝癌。AFP對原發性肝癌的臨床價值包括：（1）在各種診斷方法中專一性僅次于病理檢查，假陽性率為2％；（2）目前的早期診斷方法之一，可在癥狀出現前6~12個月做出診斷；（3）靈敏地反映了病情變化和治療效果；（4）有助于亞臨床期復發與轉移的發現。
  （二）癌胚抗原（CEA）應用于由內胚層分化而來的惡性腫瘤，如腺體腫瘤（乳腺癌、肺腺癌、胃癌、結腸癌、直腸癌），檢出陽性率較高。癌性胸腹水、胃液可先于血清出現陽性表現。由于在某些良性腫瘤如腸息肉中CEA也發現有增高，因此特異性不強，不能用于腫瘤篩選試驗，但可作為結直腸癌臨床分期指標和病情動態檢測項目之一。
  （三）糖類抗原（CA19-9）又稱胃腸道癌性抗原，應用于胰腺癌、膽管癌的檢測，結腸癌、胃癌也可以有較高陽性檢出率。其中，胰腺癌和膽囊癌患者血清CA19-9明顯升高，晚期患者更加顯著，敏感度為65％~87％，特異性78％~94％。此外，CA19-9還可作為肝癌患者AFP聯合檢測指標，特別對AFP陰性原性肝癌患者，CA19-9有相當的陽性檢出率。
  （四）糖類抗原（CA125）應用于婦科惡性腫瘤的鑒別診斷，如卵巢上皮細胞癌、漿液性囊性癌、內膜樣癌、粘液性囊性癌、透明細胞癌、惡性纖維上皮癌、惡性間皮瘤、生殖細胞癌等，CA125水平均可明顯增高。對肝癌、肺癌、結腸癌的診斷也有一定的參考價值。
  （五）糖類抗原（CA15-3）是一種與人類乳腺癌相關的抗原，是乳腺癌追蹤監視的特異指標，也是乳腺癌治療后監視復發較好的觀察指標。乳腺癌伴有肝及骨轉移時，CAl5-3增高。卵巢癌、子宮內膜癌有一定陽性檢出率。
  （六）糖類抗原（CA724）從乳腺癌的肝轉移病灶中分離出一種腫瘤相關蛋白，對胃癌敏感度為60％，均高于CA19-9和CEA，亦適合胃癌術后及化療患者作為療效觀察和追蹤復發指標。糖類抗原對膽道系統、結腸、直腸、胰腺腫瘤亦有一定敏感性，可作為聯合檢測參考指標。
  （七）血清鐵蛋白是人體除血紅蛋白以外含鐵zui豐富的蛋白質，可用于原發性肝癌檢測，與AFP聯合檢測，可明顯提高檢測陽性率。在消化道腫瘤、鼻咽癌、乳腺癌發生骨轉移及肝、淋巴腺轉移時可明顯升高，可作為治療后動態觀察，有利于轉移癌發現或預后判斷。
此外，還有肺癌抗原CYFRA21-1、神經特異性烯醇化酶、前列腺酸性磷酸酶、前列腺特異抗原、堿性磷酸酶及同工酶、肌酸激酶及同工酶、乳酸脫氫酶及同工酶，對有關腫瘤的診斷及觀察治療后的康復，判斷轉移及預后有很大作用。常見TM的英文簡稱及主要臨床應用見表1（略）。
   20世紀80年代以來，TM開始大量涌現，所能使用的單克隆抗體數以千計，且新的抗體正在不斷問世，但人們至今尚未發現一種標志物為癌細胞所*，病理診斷仍然是判斷腫瘤zui可靠手段。盡管目前TM還不能用于臨床確診，但在療效監測、預后、指示復發和高危人群的普查中具有*的價值，其發展空間將會更加廣泛和深入。