在ICH 指導手冊中 Q3D生效以前，重金屬分析采用的是硫化物沉淀法，是根據 USP<231>, Ph.Eur.2.4.8 規定中的限制測試。這項超過100 年的舊版操作規程是不明確的，而且不能確定具體的量化結果。終于經過這么久的發展后，在相關的法律法規中，過時的濕法化學分析已逐步被現代儀器分析取代。由于 ICP-OES 和 ICP-MS 的使用，隨之相關的樣品前處理技術，例如微波輔助消解，目前已成為定量元素分析的主流前處理方式。
自 2014 年 12 月起，ICH 指導手冊中 Q3D 步驟 4 生效，并且市場中的所有產品都必須遵循遵循該步驟（從 2018 年 1 月開始，新的提案已提交并且已獲批準）。指導手冊中根據元素雜質的毒性和它們在藥物中產生毒性的可能性，將其分為四類 – 1, 2A, 2B 和 3，并且詳細說明了元素的種類，劑型（口服，注射以及吸入）以及允許日常接觸量（PDE）。
值得注意的是，等級1中的Cd、Pb、As、Hg 和等級2中的Co、V、Ni 是人體致毒物，所含 PDE 較低。對于這些元素，即使這些金屬沒有人為添加，也必須進行風險分析，以防超過其 PDE。根據評估結果，定義一個合理的控制策略，從沒有任何分析到定期研究，再到最終成品的理性測試。
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