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藥物非臨床研究優選體外代謝模型——微粒體
檢測樣品：微粒體 Microsomes Ⅰ相代謝 細胞色素P450 CYP450
檢測項目：微粒體 Microsomes Ⅰ相代謝 細胞色素P450 CYP450
方案概述：多數情況下,微粒體（Microsomes）是指在細胞勻漿和差速離心過程中獲得的由破碎的內質網自我融合形成的近似球形的膜囊泡狀結構，直徑大約100nm左右,是異質性的集合體，它包含內質網膜和核糖體兩種基本成分，其內主要含有細胞色素P450(CytochromeP450,簡稱CYP450）)氧化酶，與氧化代謝有關，是藥物代謝過程中的關鍵酶。
多數情況下,微粒體（Microsomes）是指在細胞勻漿和差速離心過程中獲得的由破碎的內質網自我融合形成的近似球形的膜囊泡狀結構，直徑大約100 nm左右,是異質性的集合體，它包含內質網膜和核糖體兩種基本成分，其內主要含有細胞色素P450(Cytochrome P450,簡稱CYP450）)氧化酶，與氧化代謝有關，是藥物代謝過程中的關鍵酶。在體外實驗中,也具有蛋白質合成、蛋白質糖基化和脂類合成等內質網的基本功能。
Keywords：Microsomes, CytochromeP450, CYP450, Pharmacokinetics(PK）, Drug Metabolism
圖片1 微粒體 來源于網絡
一、藥物代謝的關鍵器官
藥物代謝是指藥物在體內發生的化學變化，導致藥物結構發生改變，也被稱為藥物在體內的生物轉化。藥物代謝主要發生在肝臟（Liver）、腎臟(Kidney)、肺（Lung）、胃(Stomach)、腸(Intestine)道和皮膚(Skin)等部位，而肝臟是藥物代謝的主要部門，腎臟則是僅次于肝臟的代謝器官。
藥物在肝內藥物代謝酶的作用下經過不同程度的結構變化，一般可分為兩個階段，包含Ⅰ相代謝（Phase Ⅰ Metabolism）和Ⅱ相代謝（Phase Ⅱ Metabolism）反應。其中，第一階段為氧化、還原及水解反應，產生一系列肝細胞毒性產物，主要包括親電子基和氧自由基，也稱作Ⅰ相反應（Phase I Reaction）；第二階段為結合反應，即藥物解毒過程，也稱作Ⅱ相反應（（Phase Ⅱ Reaction））。大部分藥物完成代謝后藥理作用減弱或消失，少數藥物才能發揮治療作用。作為藥物代謝的主要器官，肝臟代謝約占總代謝量的70%-80%。
除肝臟外，腎臟也是藥物代謝的重要器官之一，約占總代謝量的10%-20%。腎臟可以通過濾過和分泌的方式將藥物及其代謝產物排出體外。但是，由于腎臟對藥物的排泄能力有限，因此一些藥物可能會在體內積累并產生毒性作用。因此，除主要的肝臟、腎臟外，人體內腸道中的酶系統及肺部等其他部位也可以影響藥物的吸收和分布。
圖片2 加單氧酶的反應 來源于網絡
二、藥物代謝器官的關鍵酶
由上可知藥物在體內代謝主要依賴于肝臟、腎臟、胃腸道及其他器官中多種酶系統的正常運作，因此，充分地了解不同器官中富含的酶系有利于更好地研究藥物的代謝過程。
參與藥物代謝反應的酶系通常分為兩類：微粒體（Microsomes）酶系和非微粒體酶系。微粒體酶系主要存在于肝細胞或其他細胞的內質網的親脂性膜上。肝微粒體中最重要的一族氧化酶是肝微粒體混合功能氧化酶系統或稱單加氧酶(CYP450)，是藥物在體內代謝的主要途徑，該類酶系氧化反應類型極為廣泛，大多數藥物是通過這類酶系進行生物轉化的。在催化藥物氧化反應過程中，需要細胞色素P450(CytochromeP450)、輔酶II、分子氧及Mg2+、黃素蛋白、非血紅素鐵蛋白等參與才能完成。非微粒體酶系又稱II型酶，主要包含尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UDP glucuronosyltransferase, UGT）及硫酸轉移酶(Sulfotransferase，SULT)等酶系，其中UGT存在于肝臟內質網腔側面，因此微粒體中也含有UGT酶系。
除了維持水和電解質平衡的生理功能以及排泄內源性和外源性物質外，腎臟也是一相和二相代謝生物轉化的重要器官。腎中的一相代謝酶主要有P450 酶、脫氫酶及各種單加氧酶等，但其含量或活性均明顯低于肝臟藥酶，所以藥物在腎臟中的一相代謝處于次要地位。腎中的藥物代謝酶主要是二相代謝酶，如葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）、硫酸轉移酶、谷胱甘肽-S-轉移酶、N-乙酰化酶和氨基酸結合酶等，因此二相代謝在藥物的腎代謝中占據主要的地位。
此外，腸道作為人體最大的消化器官之一，不僅負責吸收營養物質，還扮演著重要的藥物代謝的角色。在腸道內，許多藥物經過一系列的代謝反應，被轉化為更容易排泄和清除的代謝產物。在這個過程中，藥物代謝通常由兩個途徑進行：一是通過腸道上皮細胞內的代謝酶，二是通過腸道內微生物的參與。其中，前者主要依賴CYP450酶、UGT酶和脫脂酶等酶系，后者則是通過微生物參與代謝。
然而，隨著醫學的不斷發展，除常規口服類藥物外，吸入型藥物具有吸收快、起效快及避免首過代謝的特點，近年來備受關注。但吸入性制劑藥物通過肺部給藥，避免了肝臟首過效應，直接作用于肺部組織，通常認為應當考察其在肺部的代謝情況。因此，了解肺部的主要藥物代謝酶對于吸入型制劑而言至關重要。肺中含有許多藥物代謝酶，包括P450酶、水解酶、結合酶、單胺氧化酶、黃素單加氧酶等，其中肺 P450 酶在對異物的生物轉化及吸入的化學致癌物的失活和肺毒素的解毒方面發揮了重要的作用。
綜上所述，藥物的體內代謝通常經由多種器官、多種酶系協同完成，因此，作為藥物申報的非臨床早研階段，選擇合適的體外模型對于了解的藥物的代謝途徑或代謝酶系具有重要意義！
三、藥物的體外代謝模型——微粒體
相較于體內代謝研究，體外代謝研究可以減少體內因素的干擾，直接觀察藥物與酶的相互作用過程，已成為藥物早研階段的首要選擇。藥物體外代謝研究的主要模型一般包括微粒體（Microsomes）、S9（S9 Fraction）、胞質液(Cytosol)、組織勻漿(Homogenate)原代細胞（Primary Cells）等。由于肝臟是藥物的主要代謝場所，肝細胞及其亞細胞結構如肝微粒體、肝S9、肝組織勻漿及肝胞質液成為了藥物代謝研究的主要模型。
但微粒體作為細胞勻漿和差速離心過程中獲得的由破碎的內質網自我融合形成的近似球形的膜囊泡狀結構，廣泛存在于肝臟、腎臟、腸道、肺等多個器官中，且主要為I相細胞色素CYP450酶和II相酶系如UGT、SULT等，囊括了多種類型藥物的不同代謝途徑，因此，選擇合適組織的微粒體是研究不同藥物體外代謝模型！此外，根據《藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則》中指出，”試驗動物選擇常有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型豬和猴等，且對于創新性藥物應選用兩種或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類動物；另一種為非嚙齒類動物。而除了動物種屬，非臨床ADME研究也應主要采用人源化材料（如：人肝微粒體）”等。因此，合適的多種屬微粒體選擇也是不同藥物研究的關鍵考察點！
鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑，成功開發了包含人、猴、犬、大鼠、小鼠等多種屬在內的多組織來源的微粒體產品，為種屬差異研究、代謝穩定性研究、P450抑制研究、代謝酶表型研究等多類型試驗提供豐富的產品選擇，并對產品進行嚴格的質量控制，以便為客戶節省時間、提高效率，是體外非臨床研究的選擇！
組織 | 種屬 | 規格 |
肝 | 人、猴、犬、大鼠、小鼠、金黃地鼠、貓、小型豬、牛、雞、豚鼠、魚、羊 | 0.5mL,20mg/mL |
腸（PMSF） | 人、猴、犬、大鼠、小鼠、金黃地鼠、小型豬 | 0.15mL,10mg/mL 0.5mL,10mg/mL |
腸（PMSF-free） | 人、猴、犬、大鼠、小鼠、金黃地鼠、小型豬 | 0.15mL,10mg/mL 0.5mL,10mg/mL |
腎 | 人、猴、犬、大鼠、小鼠、小型豬 | 0.5mL,10mg/mL |
肺 | 人、猴、犬、大鼠、小鼠、小型豬 | 0.5mL,10mg/mL |
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