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通過高壓微射流破碎混懸劑團聚體

摘要：水難溶性藥物占新藥的比重約為90%以上，可通過制備成混懸劑等方式，以提高其溶解性。高壓微射流均質機在高壓作用下使物料以極大流速流經固定孔道的均質腔，在此過程中物料受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效應等物理作用，可使混懸劑團聚體達到破碎的效果，從而獲得粒徑更低，均一性更好的樣品。

目的：探究高壓微射流均質機對混懸劑團聚體的破碎效果。

方法：使用意大利PSI微射流均質機破碎混懸劑團聚體，破碎的納米混懸劑使用美國PSS納米粒度及Zeta電位分析儀、多功能自動計數粒度分析儀和德國LUM穩(wěn)定性分析儀進行表征，以此探究微射流均質的破碎效果。

結論：結果表明，微射流均質機具有優(yōu)秀的尾端處理能力，相比原液，均質1.5h后3μm以上的尾端大顆粒去除率達到了99.7%，并且樣品粒徑更小，均一性更好，同時也獲得了更好的穩(wěn)定性。意大利PSI微射流均質機結合美國PSS粒度儀和德國LUM穩(wěn)定性分析儀，可為混懸劑的制備和檢測提供整套的指導方案。

關鍵詞：混懸劑 團聚體 均質機 微射流 粒度儀 SPOS技術 穩(wěn)定性 粒徑破碎

正文

在新藥的開發(fā)中，約有90％的新藥為水難溶性藥物。但難溶性藥物在胃腸道的溶出速率較慢，致使其吸收受限、生物利用度低【1】。目前，難溶性藥物可以通過添加助溶劑、固體分散技術等制成混懸劑、脂質體等，以達到增溶的效果【2】。其中混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質中形成的非勻相的液體藥劑。混懸劑屬于粗分散體系，分散相質點一般在0.5~10μm，但團聚體的粒子小到幾微米，大可到幾十微米。

目前，混懸劑的制備方法有分散法，包括介質研磨法和高壓均質法。介質研磨法操作簡單，但是在研磨過程中有可能混入一定量的研磨介質，用藥后可能會產生嚴重的不良后果，所以該法不適用于制備注射用納米混懸劑。相比介質研磨法，高壓均質法適用范圍廣，且所得納米混懸劑的粒徑分布范圍窄，操作簡單，易于大規(guī)模工業(yè)化生產，目前已成為比較常用的方法之一【3】。Wang Z等【4】采用高壓勻質法制備了小檗堿納米混懸劑；給實驗組小鼠灌胃50 mg/kg劑量的小檗堿納米混懸劑8周，結果發(fā)現有明顯的降血糖、和減輕體質量的效果，其療效優(yōu)于等劑量的普通市售小檗堿制劑。

本文采用意大利PSI微射流均質機PSI-20制備納米混懸劑，搭配美國PSS粒度儀公司的Nicomp Z3000和AccuSizer A7000AD分別對平均粒徑和尾端大顆粒進行檢測，并使用德國LUM公司的LumiSizer對穩(wěn)定性進行分析，考察微射流均質機的均質工藝。

微射流均質機

品牌：意大利PSI，PSI-20（實驗、小試型），PSI-40系列（小試、中試型）；Infinity系列（生產型）

原理：高壓微射流均質機通過電液傳動的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經固定幾何結構均質腔中的微管通道，物料流在此過程中受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效應等物理作用，使得平均粒徑降低、體系分散更加均一，由此獲得理想的均質或乳化結果。

制備關鍵點：均質腔孔徑和類型、均質壓力、均質次數

納米粒度及Zeta電位分析儀

品牌：美國PSS，Nicomp Z3000系列

原理：納米粒度儀采用動態(tài)光散射原理(DLS)檢測分析樣品的粒度分布。基于多普勒電泳光散射原理檢測ZETA電位。其主要用于檢測納米級別及亞微米級別的體系，粒徑檢測范圍0.3nm-10μm，ZETA電位檢測范圍為+/-500mV。DLS從傳統(tǒng)的光散射理論中分離，關注光強隨著時間的波動行為。我們通過光強值的波動得到自相關函數，從而獲得衰減時間常量τ，根據公式換算獲得粒子的擴散系數D，再根據Stocks-Einstein方程計算粒徑大小。

檢測關鍵點：粘度、折光率、溫度

多功能自動計數粒度分析儀

品牌：美國PSS，AccuSizer A7000AD系列

原理：單個粒子通過狹窄的光感區(qū)時阻擋了一部分入射光，引起到達檢測器的入射光強度瞬間降低，強度信號的衰減幅度理論上與粒子橫截面(假設橫截面積小于光感區(qū)的寬度)，即粒子直徑的平方成比例。用標準粒子建立粒徑與強度信號大小的校正曲線。儀器測得樣品中顆粒通過光感區(qū)產生的信號，根據校正曲線計算出顆粒粒徑。PSS的SPOS單粒子光學傳感技術，通過光散射增加對小粒子的靈敏度，將單顆粒傳感器的計數下限拓展至0.5μm。A7000AD采用自動稀釋模式，可有效將高濃度樣品快速稀釋至合適濃度并進行檢測。針對易沉降顆粒，采用meter pump抽樣模式，優(yōu)先識別更大顆粒，確保檢測準確可靠。

檢測關鍵點：濃度、稀釋液/分散液性質、流速。

穩(wěn)定性分析儀

品牌：德國LUM，LumiFuge or LumiSizer系列

原理：使用STEP (Space-Time Extinction Profiles) 技術，將裝好樣品的樣品管置于平行的單色短脈沖光束中，通過CCD檢測器實時監(jiān)測穿過樣品后透光率變化。得到不同時間，不同位置下樣品透光率譜圖，從而分析樣品在分離過程中的變化。采用加速離心的方式能夠物理加速樣品，直接且有效測試樣品穩(wěn)定性。最快可實現2300倍重力加速度。無需稀釋或知道樣品成份，只需要放入樣品就可觀察整個樣品的指紋圖譜，可分析樣品不穩(wěn)定的原因（如：分層、沉降或絮凝）加以分類和理解，并得知穩(wěn)定性排序。同一時間可最多測試12個樣品，此外，可實現4~60℃范圍內溫控，適用范圍廣且省時省力。

檢測關鍵點：透光率、不穩(wěn)定性指數、遷移速率、指紋圖譜、預估有效期

制備和表征

微射流均質機制備參數：

壓力：1500bar、 Y型腔：75μm、 實時流速： 18.2L/H(≈303mL/min)；均質時間：1.5h

納米粒度儀表征參數：

粒徑：測試時間：3min、溫度：23℃、折光率：1.333、粘度：0.933CP；

多功能自動計數粒度分析儀表征參數：

target：3000顆/mL 、 測量時間：120S、 測試下限：500nm；

穩(wěn)定性分析儀表征參數：

轉速：4000轉、 掃描間隔：10s、掃描次數：1000次、溫度：25℃；光源波長：近紅外810nm

結果分析

平均粒徑及Zeta電位檢測結果：

尾端大顆粒分布檢測結果：

LUM穩(wěn)定性測試結果：

總結

使用意大利PSI微射流均質機對混懸劑團聚體進行破碎，混懸劑的尾端大顆粒有明顯的去除，并且獲得了粒徑更小、均一性更好的樣品，同時也提高了混懸劑的穩(wěn)定性。意大利PSI微射流均質搭配美國PSS粒度儀和德國LUM穩(wěn)定性分析儀，可為混懸劑的研發(fā)、生產和質量控制提供整套解決方案。

引用：

[1] 蒲曉輝，張曉，孫進，等.納米混懸劑的應用及體內外行為研究進展[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2011，30

[2] 冀艷艷，韓國華，朱澄云.改善口服難溶性藥物生物利用度的方法[J].中國藥劑學雜志，2012，10（5）：86.

[3] 郭靜靜, 李仙義, 袁海龍,等. Herpetrione納米混懸劑的制備及藥動學初步研究[J]. 中國藥學雜志, 2012(24):2004-2007.

[4] Wang Z ,  Wu J ,  Zhou Q , et al. Berberine nanosuspension enhances hypoglycemic efficacy on streptozotocin induced diabetic C57BL/6 mice.[J]. Evidence-Based Complementray and Alternative Medicine,2015,(2015-3-17), 2015, 2015:239749.

• AccuSizerA7000液體顆粒計數器

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• 意大利PSI-40高壓微射流均質機

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• Nicomp380N3000納米粒徑儀

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