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　　【化工儀器網 名企動態】盤點腫瘤治療歷史的大事件，并從應用角度介紹珀金埃爾默對腫瘤治療的貢獻。且與2019年7月24日，邀請參加2019昆明腫瘤研究論壇。
 

　　腫瘤治療已有250多年的歷史。自傳統的化療起，腫瘤治療經歷了傳統化療/放療時代，基于小分子和抗體的靶向藥時代，腫瘤免疫治療時代，和當下的醫療時代。與此同時，珀金埃爾默一直致力于——"為了更健康的世界，不斷創新”，從傳統化療/放療-基因組學-高通量篩選-單細胞組學-生物制藥多個方向全面助力腫瘤治療創新之路。在此，我們盤點腫瘤治療歷史的大事件，并從應用角度介紹珀金埃爾默對腫瘤治療的貢獻。
 

傳統治療
 

　　傳統治療興起于90年代，主要包括手術切割，放射療法和化學治療等。通過近三十年的努力，美國于1937年建立National Cancer Institute (NCI) 用于開展腫瘤研究，深入了解腫瘤發病原因并開發有效的治療方案。同年， Richard Perkin 和 Charles Elmer 合伙創建珀金埃爾默(PerkinElmer)并涉足分析儀器領域，推出原子吸收光譜用于追蹤順鉑類化療藥物的攝取。PerkinElmer 于1987年推出頭個商業化PCR系統Perkin-Elmer Cetus DNA Thermal Cycler，助力分子克隆研究。盡管近年來新的抗癌療法不斷涌現，傳統療法依然是當下腫瘤治療的中流砥柱和一線手段。基于傳統療法，我們致力于耐藥研究和聯合用藥等方向的前沿應用，如單細胞ICP-MS聯合高內涵在單細胞組學水平研究腫瘤耐藥機制[1],基于Alpha技術的高通量篩選則為靶向耐藥的聯合用藥治療方案打下基礎(下圖)[2]。
 

　　圖片源自文獻:
 

　　Cell. 2019 Jun 27;178(1):152-159.e11.
 

　　靶向治療
 

　　上個世紀80-90年代的分子研究，包括針對癌癥相關基因如P53和HER2基因的鑒定和克隆，為靶向藥物開發打下了基礎。1997年羅氏Roche藥廠研發靶向CD20的利妥昔單抗(Rituximab)成為頭個獲批的單克隆抗體。次年的曲妥珠單抗(Trastuzumab)在美國獲批，用于 HER-2陽性乳腺癌治療。曲妥珠單抗的獲批顯著提升治療效果的同時，也很大的推動針對乳腺癌的靶向治療開發。2001年FDA批準頭個激酶抑制劑格列衛(Imatinib mesylate)，標志著腫瘤治療進入靶向治療時代。針對含有費城染色體融合基因 (BCR-ABL)的慢性骨髓性白血病病人，格列衛治療可達到驚人的90%反應率，并能做到對疾病的持久控制。2001年也同時見證了頭個Magic bullet抗體藥物偶聯物(Antibody Drug Conjugates ，ADCs)的獲批。與后期興起的免疫治療不同，ADCs在病人免疫系統受損的情況下依然能發揮抗癌效果。
 

　　隨著格列衛的獲批，多種的小分子靶向藥物，尤其是激酶抑制劑進入抗癌市場[3]。同時，珀金埃爾默的小動物產品線也發揮活體成像的優勢，助力多個小分子藥物獲批，其中包括由舒尼替尼(Sunitinib)和尼羅替尼(Nilotinib)。除了激酶抑制劑外，珀金埃爾默的活體成像平臺也參與了頭個，也是目前僅獲批的蛋白酶體抑制劑硼替佐米（Bortezomib）的研發。
 

　　圖片源自文獻:
 

　　Trends Pharmacol Sci. 2015 Jul;36(7):422-39.
 

　　針對靶向治療，珀金埃爾默參與了多個領域的進展。在基因水平研究，GeneAmp Thermo Cycler和ABI PRISM 310 Genetic Analyzer可用于分析描述BCR-ABL[4]。在激酶抑制劑研究領域，1998年我們推出了均相免疫檢測LANCE平臺，并進一步在2006年推出LANCE Ultra 平臺，專注體外激酶活性篩選，除了分子水平外，我們的激酶解決方案還涵蓋了細胞和活體水平研究，例如新一代TRK抑制劑研究的案例[5]。同時，我們一直致力于高通量藥物篩選及藥物研發應用，推出行業金標準多模式讀板儀Envision和高內涵成像分析平臺Opera?和Operetta，以及對應的試劑耗材和移液工作站平臺，并在今年收購擁有HTRF?免疫檢測技術的生命科學領域企業Cisbio Bioassays，以加速藥物篩選、靶向藥物發現和聯合用藥研究[6]。
 

　　圖片源自文獻:
 

　　Nat Biotechnol. 2009 Jul;27(7):659-66.
 

　　腫瘤免疫
 

　　新興的腫瘤免疫主要包括兩個大板塊:以免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫治療和以CAR-T療法為代表的免疫細胞治療。除此之外，免疫療法還包括個性化腫瘤疫苗，溶瘤病毒和改造抗體例如BITE等。
 

　　在腫瘤免疫治療領域，靶向細胞毒性T細胞抗原-4(CTLA-4)的伊匹單抗(Ipilimumab，Yervoy)成為頭個獲批的免疫檢查點抑制劑，并開啟了腫瘤免疫時代。2014年同時見證了兩款靶向PD-1的腫瘤免疫治療明星藥:帕博利珠單抗(Pembrolizumab, Keytruda，K藥)和歐狄沃(Nivolumab， Opdivo，O藥)的成功上市。值得一提的是，珀金埃爾默的DELFIA平臺參與了O藥的體外研發過程中的ADCC檢測[7]。腫瘤領域免疫治療帶來的里程碑式的突破也讓兩位 James P. Allison 和Tasuku Honjo，摘得2018年諾貝爾生理學或醫學獎桂冠。在他們的研究成果中，不乏看到珀金埃爾默的身影。例如，我們的核酸解決方案協助Tasuku Honjo研究PD-1激活機制[8]。在解析腫瘤免疫微環境的研究過程中，James P. Allison作為MD Anderson癌癥中心的一線科學家，多次使用多光譜組織病理成像系統進行腫瘤免疫微環境全景分析[9-10]。
 

　　圖片源自文獻:
 

　　Nat Rev Drug Discov. 2018 Dec;17(12):922.
 

　　在細胞治療領域，2017年由諾華推出的頭個CAR-T細胞療法Kymriah? 的獲批上市無疑是一針強心劑，激勵腫瘤治療方向細胞療法的研發投入。當下，在腫瘤治療領域，細胞治療增長迅猛，成為火熱的研發管線[11]。靶向包括CAR-T和CAR-NK在內的細胞治療，我們同樣提供多個維度的金標準解決方案，主要包括體外水平的細胞功能評價[12]和體內水平研究[13]。在細胞功能描述上，我們支持細胞因子檢測、細胞增殖追蹤和基于高內涵以及多模式檢測平臺細胞殺傷效力評價。在體內水平研究，強大的IVIS活體成像平臺則可協助監測體內腫瘤進展以及追蹤免疫細胞體內的分布和遷移[14]。進一步在組織水平，多光譜組織病理成像系統則可通過其多標和成像優勢深入解析細胞治療對腫瘤免疫微環境帶來的變化[15]。
 

　　醫療
 

　　腫瘤治療的變革的背后也貫穿著醫療的演化。醫療(Precision Medicine)于2011年頭次被定義，并因2015年醫療計劃(Precision Medicine Initiative)的宣布成為覆蓋的熱門話題。在2016年的美國國家癌癥射月計劃(Cancer Moonshot)中再次強調利用醫療進行藥效預測。同年中國也正式啟動醫療計劃，并將其列為國家重大戰略性新興產業。
 

　　圖片源自文獻:
 

　　Comprehensive Medicinal Chemistry III 2017, Pages 388-415
 

　　雖然從定義上來看醫療不依賴于某個特定的技術平臺，但測序技術，尤其是二代測序的興起對醫療的推動不言而喻。在測序技術的下，我們已從基因測序時代步入大數據時代。然而，現階段腫瘤治療依然難以復制格列衛的臨床效果。腫瘤細胞的高度異質性和持續進化能力讓基于終點法的測序技術很難有效的預測腫瘤細胞-藥物相互作用。與此同時，免疫治療的成功更是向我們強調了細胞間相互作用的重要性。為了克服這些挑戰，并將醫療推向新的高度，珀金埃爾默主要致力于兩個方向開發應用:(1)基于ICP-MS和高內涵等平臺的單細胞組學研究和(2)以新興類器官和病人來源原代細胞為基石的個性化指導用藥研發[16-18]。類器官結合了表型篩選和3D水平研究于一體，很大程度提高生理/病理相關性的同時支持中高通量的篩選，為用藥，腫瘤基因型-藥物相互作用研究和樣品庫制備開辟了新的道路[19]。
 

　　會議邀請
 

　　會議時間:
 

　　2019年7月24日
 

　　會議地點:
 

　　恒盛酒店二樓恒盛廳(昆明市龍泉路77號)
 

　　參考文獻
 

　　[1]單細胞ICP-MS聯合HCS為您揭秘順鉑化療耐藥機制https://mp.weixin.qq.com/s/foZlyjWWXddY5FK0woqy2A
 

　　[2] Wojtaszek JL, et al. ?A Small Molecule Targeting Mutagenic Translesion Synthesis Improves Chemotherapy. Cell. 2019 Jun 27;178(1):152-159.e11.
 

　　[3] Wu P, et al. FDA-approved small-molecule kinase inhibitors. Trends Pharmacol Sci. 2015 Jul;36(7):422-39.
 

　　[4] Chasseriau J, et al. Characterization of the Different BCR-ABL Transcripts with a Single Multiplex RT-PCR. J Mol Diagn. 2004 Nov;6(4):343-7.
 

　　[5] 醫療案例速遞 | TRK抑制劑拉羅替尼開啟泛癌種治療新篇章https://mp.weixin.qq.com/s/-ZjWrUBnj2nqOG6hXBhRuQ
 

　　[6] Lehár J, et al. Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity. Nat Biotechnol. 2009 Jul;27(7):659-66.
 

　　[7] Wang C, et al. In Vitro Characterization of the Anti-PD-1 Antibody Nivolumab, BMS-936558, and In Vivo Toxicology in Non-Human Primates. Cancer Immunol Res. 2014 Sep;2(9):846-56.
 

　　[8] Freeman GJ, et al. Engagement of the PD-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation. J Exp Med. 2000 Oct 2;192(7):1027-34.
 

　　[9] 2018諾貝爾獎得主James P. Allison桂冠之下的荊棘與赤誠https://mp.weixin.qq.com/s/s773rk2aWrmVP0r5TpUg-Q
 

　　[10] Jianjun Gao, et al. ?VISTA is an inhibitory immune checkpoint that is increased after ipilimumab therapy in patients with prostate cancer.?Nat Med. 2017 May; 23(5): 551–555.[11] Tang J, et al.Trends in the global immuno-oncology landscape. Nat Rev Drug Discov. 2018 Dec;17(12):922.
 

　　[12] 細胞治療干貨 | 免疫細胞殺傷經典案例https://mp.weixin.qq.com/s/47krDPy-vsxSP91T1GDw
 

　　[13] IVIS視角——回顧2018年Carl H. June教授團隊在CAR T領域的相關研究成果https://mp.weixin.qq.com/s/NMukfK6zcG8foSc7l4q6_w
 

　　[14] Smith EL, et al.GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells.Sci Transl Med. 2019 Mar 27;11(485).
 

　　[15] Ng SSM, et al.Heterodimeric IL15 Treatment Enhances Tumor Infiltration, Persistence, and Effector Functions of Adoptively Transferred Tumor-specific T Cells in the Absence of Lymphodepletion. Clin Cancer Res. 2017 Jun 1;23(11):2817-2830.
 

　　[16] Snijder B, et al.Image-based ex-vivo drug screening for patients with aggressive haematological malignancies: interim results from a single-arm, open-label, pilot study. Lancet Haematol. 2017 Dec;4(12):e595-e606.
 

　　[17] Lee JK, et al.Pharmacogenomic landscape of patient-derived tumor cells informs precision oncology therapy. Nat Genet. 2018 Oct;50(10):1399-1411.
 

　　[18] Vlachogiannis G, et al.Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers.Science. 2018 Feb 23;359(6378):920-926.
 

　　[19]?L.Li, et al.P 3D High-Content Screening of Organoids for Drug Discovery. Comprehensive Medicinal Chemistry III?2017, Pages 388-415
 

　　關于珀金埃爾默:
 

　　珀金埃爾默致力于為創建更健康的世界而持續創新。我們為診斷、生命科學、食品及應用市場推出獨特的解決方案，助力科學家、研究人員和臨床醫生解決棘手的科學和醫療難題。憑借深厚的市場了解和技術專長，我們助力客戶更早地獲得更準確的洞見。在，我們擁有12500名專業技術人員，服務于150多個國家，時刻專注于幫助客戶打造更健康的家庭，改善人類生活質量。2018年，珀金埃爾默年營收達到約28億美元，為標準普爾500指數中的一員，紐交所上市代號1-877-PKI-NYSE。